- KLIININEN FARMAKOLOGIA
- Vaikutusmekanismi
- Hypertensio
- Angina pectoris
- Myokardiaalinen infarkti
- Farmakodynamiikka
- Farmakokinetiikka
- Asabsorptio
- Jakaantuminen
- Metabolia
- Eliminoituminen
- Erityisryhmät
- Geriatriset potilaat
- Munuaisten vajaatoiminta
- Maksan vajaatoiminta
- Kliiniset tutkimukset
- Hypertensio
- Angina pectoris
- Myokardiaalinen infarkti
KLIININEN FARMAKOLOGIA
Vaikutusmekanismi
Lopressor on beeta1-selektiivinen (kardioselektiivinen) adrenergisten reseptorien salpaaja. Tämä preferenssivaikutus ei kuitenkaan ole absoluuttinen, ja suuremmissa plasmapitoisuuksissa Lopressor estää myös beeta2-adrenoreseptoreita, jotka sijaitsevat pääasiassa keuhkoputkien ja verisuonten lihaksistossa.
Kliiniset farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet metoprololin beetasalpaavan vaikutuksen, mikä ilmenee (1) sykkeen ja sydämen minuuttitilavuuden pienenemisenä levossa ja rasituksessa, (2) systolisen verenpaineen pienenemisenä rasituksessa, (3) isoproterenolin aiheuttaman takykardian estymisenä ja (4) refleksinomaisen ortostaattisen takykardian vähenemisenä.
Hypertensio
Betasalpaajien verenpainetta alentavien vaikutusten mekanismia ei ole täysin selvitetty. Useita mahdollisia mekanismeja on kuitenkin ehdotettu: (1) katekoliamiinien kilpaileva antagonismi perifeeristen (erityisesti sydämen) adrenergisten hermosolujen paikoissa, mikä johtaa sydämen minuuttitilavuuden pienenemiseen; (2) keskushermostovaikutus, joka johtaa sympaattisen ulosvirtauksen vähenemiseen periferiaan; ja (3) reniiniaktiivisuuden suppressio.
Angina pectoris
Salpaamalla katekoliamiinien aiheuttamaa sydämen sykkeen, sydänlihaksen supistumisnopeuden ja -laajuuden sekä verenpaineen nousua Lopressor vähentää sydämen hapentarvetta millä tahansa ponnistustasolla, mikä tekee siitä käyttökelpoisen angina pectoriksen pitkäaikaisessa hoidossa.
Myokardiaalinen infarkti
Lopressorin tarkkaa vaikutusmekanismia potilailla, joilla on epäilty tai varma sydäninfarkti, ei tunneta.
Farmakodynamiikka
Relatiivinen beeta1-selektiivisyys osoitetaan seuraavasti: (1) Terveillä koehenkilöillä Lopressor ei pysty kumoamaan adrenaliinin beeta2-välitteisiä vasodilatoivia vaikutuksia. Tämä on ristiriidassa epäselektiivisten (beeta1 plus beeta2) beetasalpaajien vaikutuksen kanssa, jotka kumoavat epinefriinin verisuonia laajentavat vaikutukset kokonaan. (2) Astmapotilailla Lopressor pienentää FEV1- ja FVC-arvoja huomattavasti vähemmän kuin epäselektiivinen beetasalpaaja, propranololi, vastaavilla beeta1-reseptoria salpaavilla annoksilla.
Lopressorilla ei ole luontaista sympatomimeettistä aktiivisuutta, ja kalvoja stabiloiva aktiivisuus on havaittavissa vain annoksilla, jotka ovat paljon suuremmat kuin beetasalpauksen edellyttämät. Eläin- ja ihmiskokeet osoittavat, että Lopressor hidastaa sinusrytmiä ja vähentää AV-solmukkeen johtumista.
Kun lääkettä annosteltiin infuusiona 10 minuutin ajan normaaleille vapaaehtoisille, maksimaalinen beetasalpauksen esto saavutettiin noin 20 minuutin kuluttua. Vastaava maksimaalinen beetasalpaava vaikutus saavutetaan oraalisilla ja laskimonsisäisillä annoksilla suhteessa noin 2,5:1. Plasman plasmapitoisuuksien logaritmin ja rasitussykkeen alenemisen välillä on lineaarinen yhteys.
Monissa akuuttia sydäninfarktia sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa Lopressorin laskimonsisäinen ja sitä seurannut oraalinen anto aiheutti sykkeen, systolisen verenpaineen ja sydämen minuuttitilavuuden alenemisen. Iskutilavuus, diastolinen verenpaine ja keuhkovaltimon diastolinen loppupaine pysyivät muuttumattomina.
Farmakokinetiikka
Asabsorptio
Välittömästi vapautuvan metoprololin arvioitu oraalinen biologinen hyötyosuus on noin 50 % johtuen systeemistä edeltävästä aineenvaihdunnasta, joka on kyllästettävissä, mikä johtaa altistumisen epäsuhteelliseen lisääntymiseen annoksen kasvaessa.
Jakaantuminen
Metoprololi jakautuu laajasti, ja sen ilmoitettu jakautumistilavuus on 3,2-5,6 L/kg. Noin 10 % plasmassa olevasta metoprololista sitoutuu seerumin albumiiniin. Metoprololin tiedetään läpäisevän istukan ja sitä esiintyy äidinmaidossa. Metoprololin tiedetään myös läpäisevän veri-aivoesteen oraalisen annostelun jälkeen, ja aivoselkäydinnesteen pitoisuuksia, jotka ovat lähellä plasmassa havaittuja pitoisuuksia, on raportoitu. Metoprololi ei ole merkittävä P-glykoproteiinisubstraatti.
Metabolia
Lopressor metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n avulla. Metoprololi on R- ja S- enantiomeerien raseeminen seos, ja suun kautta annettuna sillä on hapetusfenotyypistä riippuva stereoselektiivinen metabolia. CYP2D6 puuttuu (huonot metaboloijat) noin 8 prosentilla valkoihoisista ja noin 2 prosentilla useimmista muista väestöistä. Huonoilla CYP2D6-metaboloijilla Lopressorin pitoisuudet plasmassa ovat moninkertaisesti korkeammat kuin laajoilla metaboloijilla, joilla on normaali CYP2D6-aktiivisuus, mikä vähentää Lopressorin kardioselektiivisyyttä.
Eliminoituminen
Lopressorin eliminaatio tapahtuu pääasiassa biotransformaationa maksassa. Metoprololin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on 3-4 tuntia; huonoilla CYP2D6-metaboloijilla puoliintumisaika voi olla 7-9 tuntia. Noin 95 % annoksesta voidaan saada talteen virtsasta. Useimmilla koehenkilöillä (laajoilla metaboloijilla) alle 10 % laskimoon annetusta annoksesta erittyy muuttumattomana lääkkeenä virtsaan. Heikoilla metaboloijilla jopa 30 % tai 40 % oraalisista tai laskimonsisäisistä annoksista voi erittyä muuttumattomana; loput erittyvät munuaisten kautta metaboliitteina, joilla ei näytä olevan beetasalpaavaa vaikutusta. Stereoisomeerien munuaispuhdistuma ei osoita stereoselektiivisyyttä munuaiserittymisessä.
Erityisryhmät
Geriatriset potilaat
Geriatrisessa väestössä metoprololin pitoisuudet plasmassa voivat olla hieman korkeammat ikääntyneiden lääkkeen heikentyneen metabolian ja heikentyneen maksan verenkierron yhteisvaikutuksena. Tämä lisäys ei kuitenkaan ole kliinisesti merkittävä tai terapeuttisesti merkityksellinen.
Munuaisten vajaatoiminta
Lopressorin systeeminen saatavuus ja puoliintumisaika munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eivät eroa kliinisesti merkittävässä määrin normaaleilla tutkittavilla. Näin ollen annoksen pienentäminen ei yleensä ole tarpeen kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Maksan vajaatoiminta
Koska lääke eliminoituu ensisijaisesti maksan aineenvaihdunnan kautta, maksan vajaatoiminta voi vaikuttaa metoprololin farmakokinetiikkaan. Metoprololin eliminaation puoliintumisaika pitenee huomattavasti vaikeusasteesta riippuen (jopa 7,2 h).
Kliiniset tutkimukset
Hypertensio
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa Lopressor on osoittautunut tehokkaaksi verenpainetta alentavaksi aineeksi, kun sitä käytetään yksinään tai samanaikaisesti tiatsidityyppisten diureettien kanssa suun kautta otettavina annoksina 100450 mg päivässä. Kontrolloiduissa, vertailevissa, kliinisissä tutkimuksissa Lopressorin on osoitettu olevan yhtä tehokas verenpainelääke kuin propranololi, metyylidopa ja tiatsidityyppiset diureetit, olevan yhtä tehokas selinmakuulla ja seisten.
Angina pectoris
Kontrolloiduissa, vertailevissa, kliinisissä tutkimuksissa Lopressorin, joka annetaan suun kautta kaksi- tai nelinkertaisesti vuorokaudessa, on osoitettu olevan tehokas angina pectoriksen esto, joka vähentää angina pectoris-kohtausten lukumäärää ja lisää rasituksen sietokykyä. Näissä tutkimuksissa käytetty oraalinen annos vaihteli 100-400 mg:n välillä päivittäin. Kontrolloidussa, vertailevassa, kliinisessä tutkimuksessa osoitettiin, että Lopressor ei eronnut propranololista angina pectoriksen hoidossa.
Myokardiaalinen infarkti
Laajassa (1395 satunnaistettua potilasta), kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa Lopressorin osoitettiin vähentävän 3 kk:n kuolleisuutta 36 %:lla potilailla, joilla oli epäilty tai varmistettu sydäninfarkti.
Potilaat satunnaistettiin ja hoidettiin mahdollisimman pian sairaalaan saapumisen jälkeen, kun heidän kliininen tilansa oli vakiintunut ja hemodynaaminen tila oli arvioitu huolellisesti. Tutkittavia ei voitu ottaa mukaan, jos heillä oli hypotensiota, bradykardiaa, perifeerisiä sokin merkkejä ja/tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan merkkeinä enemmän kuin minimaalista basaalista rytinää. Alkuhoito koostui Lopressorin laskimonsisäisestä ja sen jälkeen suun kautta annettavasta Lopressorista tai lumelääkkeestä, joka annettiin sepelvaltimoiden hoitoyksikössä tai vastaavassa yksikössä. Suun kautta annettavaa ylläpitohoitoa Lopressorilla tai lumelääkkeellä jatkettiin 3 kuukauden ajan. Tämän kaksoissokkojakson jälkeen kaikille potilaille annettiin Lopressoria ja heitä seurattiin 1 vuoden ajan.
Viiveen mediaani oireiden alkamisesta hoidon aloittamiseen oli 8 tuntia sekä Lopressoria että lumelääkettä saaneissa ryhmissä. Lopressorilla hoidetuilla potilailla kolmen kuukauden kuolleisuus väheni vertailukelpoisella tavalla varhain (<8 tuntia) hoidetuilla ja niillä potilailla, joilla hoito aloitettiin myöhemmin. Lopressorilla havaittiin myös merkittäviä vähennyksiä kammiovärinän ja rintakivun esiintyvyydessä ensimmäisen laskimonsisäisen hoidon jälkeen, ja ne olivat riippumattomia oireiden alkamisen ja hoidon aloittamisen välisestä ajasta.
Tässä tutkimuksessa metoprololilla hoidetut potilaat saivat lääkettä sekä hyvin varhaisessa vaiheessa (laskimonsisäisesti) että sitä seuranneen 3 kuukauden ajanjakson aikana, kun taas lumelääkkeellä hoidetut potilaat eivät saaneet beetasalpaajahoitoa tänä aikana. Tutkimuksessa pystyttiin siten osoittamaan metoprololihoidon kokonaishyöty, mutta siinä ei voitu erottaa hyvin varhaisen suonensisäisen hoidon hyötyä myöhemmän beetasalpaajahoidon hyödystä. Koska kokonaishoito kuitenkin osoitti selvää hyötyä eloonjäämiselle ilman näyttöä varhaisesta haitallisesta vaikutuksesta eloonjäämiseen, yksi hyväksyttävä annosteluohjelma on juuri se, jota tutkimuksessa käytettiin. Koska hyvin varhaisen hoidon erityinen hyöty on kuitenkin vielä määrittelemättä, on myös järkevää antaa lääke potilaille suun kautta myöhemmin, kuten suositellaan tiettyjen muiden beetasalpaajien osalta.