Peeling Skin Syndrome

Er du sikker på diagnosen?

Peeling Skin Syndrome (PSS) refererer til en sjælden gruppe af heterogene autosomale recessive sygdomme, der manifesterer sig som overfladisk hudskalering uden slimhindeskalering. Tre typer af PSS er blevet karakteriseret på grundlag af de berørte hudområder, tilstedeværelsen af systemiske manifestationer og forskellige genetiske mutationer. For det første kan PSS kategoriseres efter det område af huden, der er påvirket. Acral PSS er begrænset til hænder og fødder, hvorimod generaliseret PSS resulterer i udbredt peeling. Generaliseret PSS er yderligere underkategoriseret efter fravær eller tilstedeværelse af inflammation og omfatter generaliseret ikke-inflammatorisk PSS (type A PSS) og generaliseret inflammatorisk PSS (type B PSS).

Hvad du skal være opmærksom på i anamnesen

Akral PSS: Begyndelsen af symptomer for akral PSS (APSS) sker kort efter fødslen eller i barndommen; symptomerne vedvarer i patientens levetid. Patienterne præsenterer sig med spontan eller kontinuerlig afskalning af huden på hænder og fødder og undertiden på de nedre ekstremiteter. Patienterne kan klage over erytem, pruritus eller en brændende fornemmelse i det udsatte afpillede område. Historien er ikke signifikant for systemiske manifestationer eller atopi. Peeling kan fremkaldes af mekanisk traume, fugtighed, varme, sved og udsættelse for vand.

Generaliseret ikke-inflammatorisk/Type A PSS: Begyndelsen af type A PSS viser sig også kort efter fødslen eller i den tidlige barndom. Patienterne præsenterer sig med asymptomatisk udbredt hvid skældannelse på huden, som er mest fremtrædende på øvre og nedre ekstremiteter og mindre fremtrædende på hænder og fødder. Patienterne kan lejlighedsvis have pruritus, men viser ingen tegn på atopi, feber, systemiske manifestationer eller abnormiteter i negle, hår eller slimhinder. Den skrøbelige hud kan let fjernes med vand, vind, støv, sand og friktion.

Generaliseret inflammatorisk/Type B PSS: Også kaldet peeling skin disease, viser sig kort efter fødslen eller i den tidlige barndom med spontan, pletvis afskalning af huden med erytem og pruritus. En gennemgang af patientens anamnese vil afsløre atopi, der kan manifestere sig som fødevareallergi, alvorlig pruritus, astma, angioødem og urticaria. De berørte patienter kan have manglende trivsel og tilbagevendende sekundære infektioner (især med Staphylococcus aureus).

Karakteristiske fund ved fysisk undersøgelse

Akral PSS: Patienterne præsenterer sig med spontan eller vedvarende overfladisk afskalning og blærer på de volare og dorsale overflader på hænder og fødder. Helingen sker spontant uden ardannelse eller atrofi, men der kan være erytem i det denuderede område.

Generaliseret ikke-inflammatorisk/type A PSS: Denne undertype er karakteriseret ved generaliseret smertefri hvid afskalning af huden, som let og smertefrit kan fjernes. Det denuderede område har ingen erytem eller tegn på inflammation. Afskalning er mere fremtrædende på ikke-akrale områder. Fortykket hud på håndfladerne og fodsålerne kan undertiden være et associeret fund.

Generaliseret inflammatorisk/Type B PSS: Patienterne præsenterer sig med pletvis og udbredt afskalning af huden med erytem og pruritus. Tegn på overfladiske sekundære hudinfektioner og systemisk atopi er almindelige.

Forventede resultater af diagnostiske undersøgelser

Akral PSS: Patienter med akral PSS har ingen tilknyttede laboratorieanormaliteter. Histopatologisk undersøgelse af huden viser spaltning ved overgangen mellem stratum corneum og stratum granulosum. Kompakt ortokeratose kan også være til stede.

Noninflammatorisk/Type A PSS: Rutinemæssige laboratorieprøver, herunder serum IgE og en komplet blodtælling, er normale hos type A PSS. Type A PSS er histologisk karakteriseret ved hyperkeratose, udtynding af det granulære lag og en adskillelse af stratum corneum fra stratum granulosum eller en intrakorneal spaltning. Cytoplasmatisk intracellulær opsplitning i det nederste stratum corneum er blevet observeret ved elektronmikroskopi, samt unormale cribriforme keratohyalin-granuler, som er tegn på forstyrret keratinisering.

Inflammatorisk/Type B PSS: Laboratorieundersøgelser viser klassisk bevis for atopi, herunder eosinofili og forhøjet IgE. Andre diagnostiske abnormiteter, der optræder sporadisk i case reports, var unormale tryptofanniveauer, aminoaciduri, forhøjet serumkobber, forhøjet ceruloplasmin, øget jern og jernbindende kapacitet og unormal epidermal retinoidmetabolisme. Histologiske ændringer i type B PSS viser akantose og hypergranulose. Stratum corneum er stablet med hyperkeratose og parakeratose samt løsrivelse fra det granulære lag. Der kan observeres regelmæssig forlængelse af rete-kammene og dilatation af kapillærer. I modsætning til akral PSS og type A PSS er der et mildt inflammatorisk infiltrat i den øvre dermis. Elektronmikroskopi viser intracellulær og intercellulær spaltning af corneocytter. Det viser også intracellulær spaltning af granulocytter med ødem i og omkring tornceller.

Diagnosebekræftelse

Akral PSS: APSS er hyppigst fejldiagnosticeret som lokaliseret epidermolysis bullosa simplex. De to kan adskilles på biopsi, da spaltningen er placeret mellem det corneale og det granulære lag af epidermis i APSS, og placeret i det basale lag af epidermis i lokaliseret epidermolysis bullosa simplex. Andre differentialdiagnoser, der klinisk præsenterer sig på en lignende måde, omfatter keratolytisk vintererytem, eksfoliativ ichtyose, dermatofytose, psoriasis, allergisk kontaktdermatitis og dyshidrotisk eksem. Disse entiteter kan adskilles fra APSS ved anamnese, fysisk undersøgelse og histopatologisk analyse af hudbiopsier (se “Forventede resultater af diagnostiske undersøgelser” ovenfor).

Diagnosen APSS bekræftes ved identifikation af forårsagende mutationer i TGM5-genet ved hjælp af mutationsanalyse fra DNA fra hvide blodlegemer. Screening for TGM5 er indiceret for patienter med europæisk afstamning, som mistænkes for at have epidermolysis bullosa simplex, men som ikke har mutationer i de associerede keratingener. Sundhedsudbydere kan finde laboratorieteststeder i Genetic Testing Registry (GTR) gennem National Council for Biotechnology Information (NCBI).

Generaliseret ikke-inflammatorisk/type A PSS: Type A PSS viser sig med overfladisk afskalning af huden kort efter fødslen eller i den tidlige barndom. Differentialdiagnoser omfatter stafylokokker-skoldet-hud-syndrom, epidermolysis bullosa, subcorneal pustuløs dermatose, overfladisk epidermolytisk ichthyosis (en mildere fænotype af epidermolytisk ichthyosis) og andre former for PSS. Type A PSS kan adskilles fra disse sygdomme ved anamnese, fysisk undersøgelse og histopatologisk analyse af hudbiopsier (se forventede resultater af diagnostiske undersøgelser). Molekylær analyse for mutationer i CHST8-genet er indiceret for at bekræfte diagnosen. For sundhedspersoner kan laboratorieundersøgelsessteder findes i GTR via NCBI.

Inflammatorisk/Type B PSS: Type B PSS er karakteriseret ved overfladisk pletvis afskalning af hele huden med underliggende erythrodermi og pruritus i de denuderede områder. Den er forbundet med atopiske manifestationer. Differentialdiagnoser omfatter hyper-IgE-syndrom, atopisk dermatitis og Netherton-syndrom. Der er betydelig fænotypisk overlapning af type B PSS med andre atopiske sygdomme, især Netherton-syndromet, selv om anamnese, kliniske fund og ultrastrukturel eller histopatologisk analyse af hudbiopsier kan hjælpe med at stille diagnosen. Diagnosen type B PSS kan bekræftes ved hjælp af immunohistokemi, der viser fravær af corneodesmosin i epidermis, eller ved hjælp af mutationsanalyse for tab af funktioner i CDSN-genet. For sundhedspersoner kan laboratorieteststeder findes i GTR via NCBI.

Hvem er i risiko for at udvikle denne sygdom?

De tre identificerede former for peeling skin syndrome er alle sjældne autosomalt recessive sygdomme. PSS viser ligesom andre autosomalt recessive sygdomme større forekomst hos afkom af consanguinerede slægtskaber. Der er ingen mandlig eller kvindelig prædominans. APSS viser en overvægt i europæiske befolkninger, hvilket antages at skyldes en grundlæggereffekt. Undersøgelser tyder på, at APSS ofte er fejl- eller underdiagnosticeret og er mere almindelig end tidligere antaget.

Hvad er årsagen til sygdommen?

Ætiologi

Acral PSS: APSS skyldes oftest en mutation i TGM5, som koder for transglutaminase 5. TGM5 er et enzym, der findes i granulære celler, som tværbinder strukturelle proteiner under den terminale differentiering af epidermis for at danne stratum corneum. Der er også blevet identificeret en recessiv mutation i CSTA-genet i nogle få tilfælde, som ikke har TGM5-mutationen. CSTA koder for cystatin, en serinproteaseinhibitor, der udtrykkes i hele dermis. Det samme gen er blevet impliceret i eksfoliativ ichthyosis.

Generaliseret ikke-inflammatorisk/type A PSS: Type A PSS skyldes en mutation i CHST8-genet, der koder for golgi transmembran N-Acetylgalactosamin-4-O-sulfotransferase (GalNAc4ST1). Dette enzym udtrykkes i hele epidermis og menes at være involveret i sulfatering af forskellige substrater i epidermis.

Generaliseret inflammatorisk/type B PSS: Type B PSS skyldes en mutation i corneodesmosin-genet (CDSN). Corneodesmosin er et adhæsivt glykoprotein, der er placeret i den ekstracellulære del af desmosomerne og corneodesmosomerne ved overgangen fra stratum granulosum til stratum corneum og også i den indre rodskede i hårsækkene.

Patogenese

Acral PSS: Transglutaminase 5 er afgørende for normal epidermal differentiering. Dette enzym er lokaliseret mellem stratum granulosum og stratum corneum i epidermis og introducerer ƴ-glutamyl-ƹ-lysin-isopeptidbindinger mellem de strukturelle proteiner i den hornformede cellehinde. Krydsbindingen af strukturproteinerne mellem disse to lag stabiliserer deres fasthæftning, og tab af dette enzym fører til ustabilitet. Denne epidermale ustabilitet er årsag til den overfladiske afskalning på de akrale overflader, der ses i APSS.

Generaliseret ikke-inflammatorisk/type A PSS: Man ved mindre om CHST8, et gen, der koder for en golgi transmembran N-Acetylgalactosamin-4-O-sulfotransferase (GalNAc4-ST1). Dette syndrom skyldes en homozygot missense-mutation i CHST8-genet, der fører til en aminosyresubstitution i proteinet. Beviserne viser, at denne substitution resulterer i nedsat ekspression, øget nedbrydning og en ændring af den overordnede glykosyleringstilstand for GalNAc4-ST1, en sulfotransferase (overfører svovlgrupper til biologiske molekyler).

Sulfatgrupper på glykosaminoglykaner og på oligosaccharider har vist sig at spille afgørende roller ved at give molekyler en meget specifik funktion ved signaltransduktion, interaktion mellem celler og celler og embryonal udvikling i hele kroppen. Man har også erkendt betydningen af sulfatering af forskellige stoffer i epidermis. F.eks. spiller kolesterolsulfat en afgørende rolle for sammenhængen og afskalningen af stratum corneum i epidermis. Hos normale personer udtrykkes der en betydelig mængde GalNAc4-ST1-protein i de øvre spinøse, granulære og kornete lag. En nedsat mængde af dette protein udtrykkes hos patienter med type A PSS.

Disse fund har ført til den hypotese, at GalNAc4-ST1 er ansvarlig for normal epidermal kohæsion i de øverste epidermiske lag, og at tab af funktion fører til den kliniske fænotype med øget og kontinuerlig desquamation af stratum corneum.

Generaliseret inflammatorisk/Type B PSS: En mutation i CDSN fører til et tab af corneodesmosin, et klæbende glykoprotein, der bidrager til dannelsen af corneodesmosomer. Corneodesmosin er ansvarlig for adhæsion fra celle til celle i den øvre dermis, og dets nedbrydning er afgørende for normal afskalning. Fravær af corneodesmosin fører til nedsat celle-til-celle-adhæsion i den øvre dermis, hvilket resulterer i afskalning af stratum corneum. Denne forringelse af celle-til-celle-adhæsionen, der konstateres ved elektronmikroskopi i corneum- og granulære lag, giver mulighed for øget permeation af reagenser ind i epidermis.

Indtrængning af allergener i epidermis menes at være en ny årsag til atopisk sygdom med udvikling af en overfølsomhedsreaktion over for indtrængende allergener. Den lokale inflammatoriske reaktion på allergenerne i den øvre dermis skildres histologisk ved et inflammatorisk infiltrat i den øvre dermis, ødem omkring spinocellerne og udvidelse af kapillærerne. Klinisk viser den sig ved erytem og pruritus som følge af frigivelse af histamin og andre inflammatoriske mediatorer. Den øgede allergenindtrængning menes at være årsag til prædisponering til at udvikle allergiske overfølsomhedsreaktioner som f.eks. fødevareallergi og astma. De tilknyttede overfølsomhedsreaktioner forklarer de diagnostiske fund af eosinofili og forhøjet IgE i serum.

Eleved kallikrein-ekspression i epidermis og serum resulterer i er blevet impliceret i det angioødem og urticaria, som patienter udvikler med denne sygdom. Nogle undersøgelser har vist, at forhøjede kallikrein- og histaminniveauer også delvist bidrager til den øgede omsætning og desquamation af stratum corneum, der findes ved denne sygdom.

Systemiske implikationer og komplikationer

Acral PSS: Acral PSS er stort set asymptomatisk, og hudafskalningen fører ikke til atrofi eller ardannelse i det pågældende område. Patienterne kan klage over pruritus i det afpudsede område. Skader, sekundære infektioner og ardannelse kan opstå ved kradsning af disse områder.

Generaliseret noninflammatorisk/type A PSS: Acral PSS er stort set asymptomatisk, og hudafskalningen fører ikke til atrofi eller ardannelse i det pågældende område. Patienterne kan klage over pruritus i det afpudsede område. Skader, sekundære infektioner og ardannelse kan opstå ved kradsning af disse områder.

Generaliseret inflammatorisk/type B PSS: Komplikationer ved type B PSS omfatter manglende trivsel, atopi (astma, fødevareallergier, urticaria, angioødem) og sekundære infektioner, der oftest skyldes Staphylococcus aureus. Der findes også en enkelt case-rapport om en patient med type B PSS med tilbagevendende infektioner og IgA nefropati.

Behandling

Akral PSS: Der findes ingen specifik behandling for APSS, og den nuværende behandling er rettet mod symptomlindring. Patienterne bør informeres om, hvordan kradsning kan føre til ardannelse og sekundære komplikationer. De bør også informeres om at undgå forværrende udløsende faktorer såsom mekanisk traume, fugtighed, varme, sved og udsættelse for vand. Daglig lokal påføring af blødgørende midler på de berørte områder har vist sig at være nyttigt. Absorberende pulvere eller aluminium antiperspirant har været effektive til at kontrollere sveden, som i visse tilfælde er en forværrende faktor.

Generaliseret ikke-inflammatorisk/type A PSS: Der findes ingen specifik behandling for type A PSS. Patienterne bør informeres om, hvordan kradsning kan føre til ardannelse og sekundære komplikationer. De bør også informeres om at undgå ting, der forværrer afskalningen, såsom vand, vind, støv, sand og friktion. Daglig lokal påføring af blødgørende midler på de berørte områder har vist sig at være nyttigt. Absorberende pulvere eller aluminium antiperspirant har været effektive til at kontrollere sveden, som kan forværre denne sygdom.

Generaliseret inflammatorisk/Type B PSS: Mange terapier er blevet forsøgt til behandling af type B PSS med begrænset succes. Oral og topisk methotrexat, orale og topiske steroider, systemisk isotretinoin, tjære og UVB-fototerapi er blevet anset for at være ineffektive. Topiske blødgørende midler kan give symptomatisk lindring.

Som forskerne har opstillet en hypotese om, at antihistaminer og kallikrein-hæmmere kan være nyttige ved denne sygdom. Kallikrein og histamin er opreguleret i epidermis hos patienter med type B PSS, og undersøgelser tyder på, at disse molekyler forstyrrer den epidermale barrierefunktion, hvilket fører til øget omsætning og desquamation af stratum corneum hos disse patienter.

Histamin er impliceret i det inflammatoriske aspekt af denne sygdom, og kallikreinhæmmere kan også være nyttige hos patienter med type B PSS, der udvikler angioødem. Selv om det er teoretiseret, at antihistaminer og kallikrein-hæmmere kunne være en ny behandling af type B PSS, har der ikke været nogen kliniske forsøg til støtte for dette på grund af sygdommens sjældenhed. Antibiotikabehandling, der dækker Staphylococcus aureus, anbefales, når der udvikles sekundære hudinfektioner.

Optimal terapeutisk tilgang

Optimal terapeutisk tilgang til APSS og type A PSS indebærer, at man undgår forværrende faktorer såsom vand, sved, fugtighed, varme og friktion. Absorberende pulvere eller aluminium antiperspiranter har været effektive til at kontrollere svedproduktion, som er kendt for at forværre denne sygdom. Anvendelse af aktuelle blødgørende midler efter badning kan give en vis lindring.

Behandlingen af type B eller generaliseret inflammatorisk PSS er mindre ligetil, og den nuværende forskning teoretiserer brugen af antihistaminer og kallikrein-hæmmere, selv om disse teorier ikke er blevet bevist. Det anbefales at undgå at klø sig og andre sygdomsforværringer. Topiske blødgørende midler kan være nyttige til symptomlindring, og antibiotikabehandling anbefales, når der udvikles hudinfektioner.

Patientbehandling

Patienterne håndteres ved langtidspleje hos en dermatolog, der kan overvåge sygdomsekspirationer, give optimal terapeutisk lindring og screene for sekundære komplikationer af disse sygdomme.

Ualmindelige kliniske scenarier, der skal tages i betragtning ved patientbehandling

Aggressiv klinisk opmærksomhed er berettiget, da PSS ofte fejldiagnosticeres. APSS og type A PSS er i litteraturen ofte blevet fejldiagnosticeret som epidermolysis bullosa (EB), en blæredannende hudsygdom, der skyldes en forankringsdefekt mellem epidermis og dermis. Hvis en patient, der tidligere er diagnosticeret med EB, viser kontinuerlig overfladisk peeling, histologiske egenskaber for spaltning mellem stratum corneum og stratum granulosum og/eller fravær af associerede desmin-gener, kan screening for mutationer af PSS være berettiget.

Der er også betydelig overlapning i den kliniske præsentation og patogenese af generaliseret inflammatorisk PSS og Nethertons syndrom. Den genetiske defekt i Nethertons syndrom er i Spink5-genet, som koder for LEKT1, en serinproteinaseinhibitor. Tab af denne serinproteinaseinhibitor fører til øget aktivitet af epidermale serinproteaser, herunder visse kallikreiner. Disse serinproteaser er ansvarlige for desmosomal nedbrydning ved for tidlig proteolyse af corneodesmosomer, hvilket fører til epidermal ustabilitet. Dette ligner type B PSS, hvor defekten er fravær af corneodesmosin, som er en integreret del af corneodesmosomer. Dette patogene overlap belyser, hvorfor aspekter af Nethertons syndrom-fænotypen ligner type B PSS, herunder hudskalning, erythrodermi, sekundære hudinfektioner og atopiske manifestationer.

De kan adskilles klinisk med kontinuerlig hudskalning i type B PSS med fravær af dobbeltkantsskæl og trichorrhexis invaginata (bambushår), en klinisk enhed, der findes i Nethertons syndrom. Et tidligere diagnosticeret tilfælde af Nethertons syndrom med atypiske kliniske træk og fravær af Spink5-mutationer bør undersøges nærmere for type B PSS.