I sin tid var Sir Francis Drake kendt i England som en dygtig sømand, eventyrer, kaper, navigatør og krigshelt. Spanierne betragtede ham imidlertid som en ulovlig forhandler af slaver og en hensynsløs pirat.
Francis Drake blev voksen i en tid med imperieopbygning for England, som var bagud i forhold til de tidligere opdagelsesrejser og koloniale ekspansioner hos dets største rival, Spanien. Hans tidlige år blandt skibene i Themsens munding var præget af den protestantiske reformations intense følelsesmæssige uro, som ikke kun styrede Europas åndelige liv, men også dets politiske liv.
Drakes søgen efter nye lande og rigdomme førte ham på mange rejser over Atlanterhavet. Under sine første tre transatlantiske rejser sejlede han sammen med John Hawkins, hans anden fætter og den mand, der anses for at have været den første engelske slavehandler. I 1568, under den tredje ekspedition, blev Hawkins’ flåde angrebet af spanske krigsskibe for at have deltaget i ulovlig handel i det Caribiske Hav, herunder handel med slaver. Hawkins mistede fire ud af seks skibe, og han og Drake undslap med nød og næppe døden. Denne begivenhed var en katalysator for Drakes had til Spanien og gik forud for de mange slag, han førte mod spanierne.
Det var under hans fjerde transatlantiske rejse, i 1572, at Drake siges at have klatret op i et træ på Isthmus of Panama og for første gang fik et glimt af Stillehavet. Fængslet af dette syn svor han at sejle et engelsk skib til disse farvande.
Drake holdt denne ed, da han i 1577 sejlede fra Plymouth med en flåde på fem skibe og satte kursen mod syd og vest midt i storme og mytteri. Drake passerede Magellanstrædet og nåede Stillehavet i september 1578, hvorefter han fortsatte mod nord og søgte efter Nordvestpassagen. Mens han sejlede mod nord, fortsatte han med at angribe skibe og havne langs Sydamerikas vestkyst, som var en vigtig kilde til Spaniens koloniale rigdom. Hans skib, Golden Hind (som oprindeligt havde fået navnet Pelican), blev snart fyldt med guld og sølv, kister med sjældent porcelæn fra Kina, krydderier og silke.
I sidste ende opgav han sin søgen efter Nordvestpassagen og menes at have tilbragt seks uger i en “bekvem og egnet havn” i det, der nu er Point Reyes National Seashore i Californien, hvor han reparerede Golden Hind og forberedte sig på en lang rejse mod vest gennem Stillehavet.
Drake fortsatte over Stillehavet til Indonesien og derefter rundt om Kap Det Gode Håb i Afrika og afsluttede den sidste del af “The Voyage of Circumnavigation”, da han vendte tilbage til England. Golden Hind, der var fyldt med skatte fra Ostindien, ankom til Plymouth i september 1580. Den 4. april 1581 blev Drake slået til ridder om bord på Golden Hind af dronning Elizabeth I som anerkendelse af denne rejse.
Selv om “The Voyage of Circumnavigation” er en af Drakes mest berømte maritime bedrifter, men efter at have været borgmester i Plymouth og medlem af parlamentet i begyndelsen af 1580’erne vendte han tilbage til havet i 1585 for at plyndre spanske bosættelser i Caribien. Drake havde kommandoen over en flåde på omkring 25 skibe og 2.300 mand. Hans vigtigste mål under denne ekspedition var Santo Domingo (i den nuværende Dominikanske Republik) og Cartagena (i det nuværende Colombia); fra begge disse byer fik han uddrevet fede løsepenge.
Efter at have hærget de spanske kolonier i Caribien frem til foråret 1586 satte Drake kursen mod England og fulgte Golfstrømmen langs Floridas østkyst. Den 28. maj fik hans udkigspost øje på det kystnære vagttårn ved San Agustín (St. Augustine) bosættelsen (i det nuværende nordøstlige Florida). Kun omkring 150 soldater udgjorde størstedelen af byens befolkning, så Drakes styrker var let i stand til at plyndre og brænde byen. Denne handling burde have gjort det klart for spanierne både hvor svag den kæmpende koloni var og hvor frygtindgydende den engelske modstander var. Men på trods af at både englænderne og piraterne gentagne gange chikanerede den spanske koloni i løbet af det næste århundrede, var den spanske regering langsom til at bygge befæstninger for at styrke sin kontrol med området. Opførelsen af Castillo de San Marcos til at bevogte Saint Augustin Inlet begyndte først i 1672, og opførelsen af Fort Matanzas til at kontrollere Matanzas Inlet, “bagdøren” til San Agustín, blev først påbegyndt i 1740. Begge befæstningsanlæg er nu National Park Service-steder.
Da han fortsatte sin rejse hjem, reddede han også den engelske militærkoloni, der blev oprettet på Roanoke Island i 1585 på det, der nu er Fort Raleigh National Historic Site. Drake ankom til Roanoke i juni 1586 i tide til at redde den 115 mand store militærdelegation fra sult og et forestående angreb fra algonquierne og transporterede dem og deres leder, Ralph Lane, tilbage til England.
Han nåede ikke at blive hjemme længe, før han blev sendt af dronning Elizabeth I for at lede et angreb på den spanske flåde ved Cadiz i 1587. Ekspeditionen blev en militær succes, idet over hundrede spanske skibe blev ødelagt eller taget til fange og forsinkede kong Philips plan om at udsende sin armada for at invadere England med et år. Da den spanske armada blev sendt af sted i 1588, var Drake, der som viceadmiral havde kommandoen over den adrætte engelske flåde af krigsskibe, medvirkende til at ødelægge den mægtige spanske armada ud for Englands kyst, hvilket var med til at bane vejen for, at England blev en global supermagt, og var med til at sikre Drake et ry som en af de bedste søfolk i historien.
Den spanske armadas nederlag var imidlertid blandt de sidste af Drakes succesfulde foretagender. En ekspedition for at angribe Spanien mislykkedes i 1589. Seks år senere vendte han tilbage til Caribien, hvor han skulle lide to betydelige nederlag.
Efter at have krydset Atlanterhavet passerede Drake gennem en kanal mellem det, der nu er de britiske Jomfruøer og de amerikanske Jomfruøer, en kanal, der nu bærer hans navn. Og selv om Virgin Islands National Park på øen St. John grænser op til Sir Francis Drake-kanalen, er der på nuværende tidspunkt ingen beviser for, at han satte sin fod på øen St. John på vej til Puerto Rico, hvor slaget ved San Juan blev udkæmpet.
Den 22. november 1595 stødte Drake på Castillo San Felipe del Morro (El Morro) – som fik ry for at være uovervindelig, og som nu er en del af San Juan National Historic Site – og som forsvarede havnen i San Juan. Heldet var på spaniernes side; en fejlberegning fra Drakes side førte sammen med modet hos forsvarerne af El Morro til et helt uventet nederlag for englænderne.
Drake sejlede videre med sin skadede flåde for at angribe havnen i Panamá i begyndelsen af januar 1596, men blev endnu en gang besejret. Et par uger senere døde Sir Francis Drake om bord på skibet af dysenteri den 28. januar 1596 og blev begravet på havet nær Portobelo på den caribiske kyst af Panamá.