Sir Francis Drake tunnettiin aikanaan Englannissa asiantuntevana merimiehenä, seikkailijana, merirosvona, merenkulkijana ja sotasankarina. Espanjalaiset pitivät häntä kuitenkin orjuutettujen laittomana kauppiaana ja häikäilemättömänä merirosvona.
Francis Drake tuli täysi-ikäiseksi aikana, jolloin Englanti rakensi imperiumia ja jäi jälkeen tärkeimmän kilpailijansa Espanjan aiemmista tutkimusmatkoista ja siirtomaavaltaistumisesta. Hänen varhaisvuosiaan Thamesin suiston laivojen parissa leimasi protestanttisen uskonpuhdistuksen voimakas tunnekuohu, joka hallitsi paitsi Euroopan hengellistä elämää myös sen poliittista elämää.
Draken pyrkimys uusiin maihin ja rikkauksiin vei hänet monille Atlantin yli suuntautuneille matkoille. Kolmen ensimmäisen Atlantin ylittävän matkansa aikana hän purjehti John Hawkinsin kanssa, joka oli hänen pikkuserkkunsa ja mies, jota pidetään ensimmäisenä englantilaisena orjakauppiaana. Vuonna 1568, kolmannen retken aikana, espanjalaiset sota-alukset hyökkäsivät Hawkinsin laivaston kimppuun, koska se oli harjoittanut laitonta kauppaa Karibianmerellä, mukaan luettuna orjuutettujen ihmisten kauppa. Hawkins menetti kuudesta aluksestaan neljä, ja hän ja Drake välttyivät täpärästi kuolemalta. Tämä tapahtuma synnytti Draken vihan Espanjaa kohtaan, ja se edelsi monia taisteluita, joita hän kävi espanjalaisia vastaan.
Juuri neljännen Atlantin ylittävän matkansa aikana vuonna 1572 Draken kerrotaan kiivenneen puuhun Panaman kannaksella ja nähneen ensimmäisen kerran Tyynenmeren. Näkymän valloittamana hän vannoi purjehtivansa englantilaisella laivalla näille vesille.
Drake piti valansa, kun hän purjehti Plymouthista vuonna 1577 viiden aluksen laivaston kanssa ja suuntasi etelään ja länteen myrskyjen ja kapinoinnin keskellä. Magellaninsalmen kautta Drake saavutti Tyynenmeren syyskuussa 1578 ja jatkoi pohjoiseen Luoteisväylää etsien. Pohjoiseen suunnatessaan hän jatkoi iskuja aluksiin ja satamiin Etelä-Amerikan länsirannikolla, joka oli merkittävä Espanjan siirtomaarikkauksien lähde. Hänen aluksensa Golden Hind (joka oli alun perin saanut nimekseen Pelikaani) täyttyi pian kullasta ja hopeasta, Kiinasta tuotujen harvinaisten posliinien arkuista, mausteista ja silkistä.
Lopulta hän luopui Luoteisväylän etsinnästä, ja hänen uskotaan viettäneen kuusi viikkoa ”sopivassa ja hyväkuntoisessa satamassa” Kaliforniassa nykyisessä Point Reyesin kansallispuistossa korjatessaan Kultaista pyrstöä (Golden Hindiä) ja valmistautuessaan pitkälle matkalle Tyynenmeren halki länteen.
Drake jatkoi Tyynenmeren yli Indonesiaan ja kiersi sitten Afrikan Hyvän toivon niemimaan ja suoritti ”maailmanympärimatkan” viimeisen etapin palatessaan Englantiin. Golden Hind, joka oli täynnä Itä-Intian aarteita, saapui Plymouthiin syyskuussa 1580. Huhtikuun 4. päivänä 1581 kuningatar Elisabet I vihki Draken ritariksi Golden Hindin kyydissä tunnustuksena tästä matkasta.
Vaikka ”The Voyage of Circumnavigation” on yksi Draken kuuluisimmista merenkulun urotekoista, hän toimi Plymouthin pormestarina ja parlamentin jäsenenä 1580-luvun alkupuolella, mutta palasi merille vuonna 1585 ryöstääkseen espanjalaissiirtokuntia Karibianmerellä. Drake komensi noin 25 aluksen ja 2 300 miehen laivastoa. Hänen tärkeimmät kohteensa tällä retkikunnalla olivat Santo Domingo (nykyisessä Dominikaanisessa tasavallassa) ja Cartagena (nykyisessä Kolumbiassa); molemmista näistä kaupungeista hän väänsi runsaat lunnaat.
Tuhottuaan espanjalaisia siirtokuntia Karibialla kevääseen 1586 asti Drake otti kurssin kohti Englantia seuraten Golfvirran virtausta Floridan itärannikkoa pitkin. Toukokuun 28. päivänä hänen tähystäjänsä havaitsi San Agustínin (St. Augustine) asutuksen rannikon vartiotornin (nykyisessä Koillis-Floridassa). Vain noin 150 sotilasta muodosti pääosan kaupungin väestöstä, joten Draken joukot pystyivät helposti ryöstämään ja polttamaan kaupungin. Tämän teon olisi pitänyt tehdä espanjalaisille selväksi sekä kamppailevan siirtokunnan heikkous että englantilaisen vastustajan pelottava luonne. Huolimatta siitä, että sekä englantilaiset että merirosvot ahdistivat espanjalaista siirtokuntaa toistuvasti seuraavan vuosisadan aikana, Espanjan hallitus ei kuitenkaan rakentanut linnoituksia alueen hallinnan vahvistamiseksi. Castillo de San Marcosin rakentaminen Saint Augustinin lahden vartioimiseksi alkoi vasta vuonna 1672, ja Matanzasin linnoituksen rakentaminen Matanzasin lahden, San Agustínin ”takaoven”, valvomiseksi alkoi vasta vuonna 1740. Molemmat linnoitukset ovat nykyään National Park Servicen kohteita.
Jatkaessaan kotimatkaansa hän pelasti myös englantilaisen sotilassiirtokunnan, joka oli perustettu Roanoken saarelle vuonna 1585 nykyiseen Fort Raleigh National Historic Siteen. Drake saapui Roanokeen kesäkuussa 1586 ajoissa pelastaakseen 115 miehen sotilasosaston nälältä ja uhkaavalta algonquien hyökkäykseltä ja kuljetti heidät ja heidän johtajansa Ralph Lanen takaisin Englantiin.
Hän ei ehtinyt jäädä kotiinsa pitkäksi aikaa, ennen kuin kuningatar Elisabet I lähetti hänet johtamaan hyökkäystä espanjalaisten laivastoa vastaan Cádizissa vuonna 1587. Retkikunta oli sotilaallinen menestys, sillä yli sata espanjalaisalusta tuhoutui tai joutui kaapatuksi, ja se viivästytti vuodella kuningas Filipin suunnitelmaa lähettää armadansa hyökkäämään Englantiin. Kun Espanjan armada sittenkin lähti liikkeelle vuonna 1588, Drake, joka toimi vikkelän englantilaisen sota-aluslaivaston vara-amiraalina, oli mukana tuhoamassa mahtavaa espanjalaista armadaa Englannin rannikon edustalla, mikä auttoi tasoittamaan tietä Englannin nousulle globaaliksi suurvallaksi ja auttoi Drakea hankkimaan itselleen maineen yhtenä historian hienoimmista merimiehistä.
Espanjalaisen armadan häviäminen jäi kuitenkin Draken viimeisten menestyksekkäiden yrityksien joukkoon. Retkikunta hyökkäys Espanjaan epäonnistui vuonna 1589. Kuusi vuotta myöhemmin hän palasi Karibialle, jossa hän kärsi kaksi merkittävää tappiota.
Ylitettyään Atlantin Drake kulki nykyisten Brittiläisten Neitsytsaarten ja Yhdysvaltain Neitsytsaarten välisen kanavan läpi, joka nyt kantaa hänen nimeään. Ja vaikka St. Johnin saarella sijaitseva Neitsytsaarten kansallispuisto rajoittuu Sir Francis Draken kanavaan, tällä hetkellä ei ole todisteita siitä, että hän olisi astunut St. Johnin saarelle matkallaan Puerto Ricoon, jossa San Juanin taistelu käytiin.
22. marraskuuta 1595 Drake kohtasi San Juanin satamaa puolustavan Castillo San Felipe del Morron (El Morro) – joka sai maineen valloittamattomana ja joka on nykyään osa San Juanin kansallishistoriallisesti merkittävää aluetta. Onni oli espanjalaisten puolella; Draken virhearviointi yhdessä El Morron puolustajien urheuden kanssa johti englantilaisten täysin odottamattomaan tappioon.
Drake purjehti haavoittuneen laivastonsa kanssa hyökkäämään Panamán satamaan tammikuun alussa 1596, mutta kärsi jälleen kerran tappion. Pari viikkoa myöhemmin Sir Francis Drake kuoli aluksella punatautiin 28. tammikuuta 1596, ja hänet haudattiin merelle Portobelon lähelle Panaman Karibianmeren rannikolle.