I 2020 er “virus” blevet ensbetydende med én ting: SARS-CoV-2. Men for blot få år siden havde Zika verdens opmærksomhed, da den ene nyhedsrapport efter den anden beskrev børn med mikrocefali født af kvinder, der var blevet smittet under graviditeten.
Det kan være svært for læger at afgøre, om en fødselsdefekt er resultatet af Zika. De fleste infektioner har få eller ingen symptomer, og mødre ved måske ikke, om de er blevet udsat. Karin Nielsen, MD, husker især et barn, en 9 måneder gammel dreng født med mikrocefali, hvis forældre bragte spædbarnet til hende i 2018, fordi han var begyndt at få kramper.
Barnet blev født i Mexico i 2017, da man stadig vidste, at zikavirus cirkulerede i Amerika, siger Karin Nielsen, der er specialist i pædiatriske infektionssygdomme ved David Geffen School of Medicine ved University of California, Los Angeles. Billeddannelse af hjernen viste forkalkninger og andre tegn i drengens hjerne, som var i overensstemmelse med eksponering. Men hans mor sagde, at hun aldrig var syg under graviditeten.
Da Zika ikke kun overføres via myg og fra mor til foster, men også seksuelt, mener Nielsen, at moderen sandsynligvis har fået en asymptomatisk infektion fra sin mand, som huskede at have haft udslæt, da hun var 4 måneder henne i graviditeten. Da de deltog i en forskningsundersøgelse, blev begge forældre testet positive for Zika-antistoffer.
“Barnet havde de klassiske symptomer på medfødt Zika-syndrom,” siger Nielsen. “Han var 9 måneder gammel, han havde mikrocefali, og han havde mal anfald.”
Forskere har siden da lært, at børn med sådanne klassiske symptomer kun udgør en lille del af dem, der er påvirket af prænatal Zika-eksponering – omkring 3 % til 5 %. Virussen var på sit højeste under epidemien i 2016-2016 og forårsager i øjeblikket ikke udbrud. Men efterhånden som forskerne har fulgt kohorter af børn, der er blevet udsat for Zika in utero, har de fundet mange subtilere virkninger, som lægerne skal overvåge, når børnene vokser op.
“Når vi ser hundredvis af børn med mikrocefali, har vi haft mange mennesker, der er blevet smittet,” sagde Nielsen. “Mikrocefali er kun toppen af isbjerget.”
Tidlige beviser
Mikrocefali kan være det mest identificerbare symptom på Zika-infektion hos fostre, men forskere, der følger kohorter af udsatte børn, er begyndt at opbygge et mere komplet billede af, hvordan de langsigtede virkninger kan se ud. “Medfødt Zika-syndrom” henviser specifikt til de mest alvorlige virkninger af prænatal eksponering: mikrocefali, kramper, cerebral parese, høre- og synsproblemer, ernæringsvanskeligheder og andre handicaps. Men hundredvis, hvis ikke tusindvis, af børn er blevet udsat for Zika i livmoderen – det er ikke klart, hvor mange, sagde Nielsen – og mange viser en række virkninger, der ikke officielt kan betegnes som medfødt Zika-syndrom.
Cirkulære skøn tyder på, at omkring en tredjedel af de udsatte børn har en eller anden form for neurologisk eller neurodevelopmental problem, selv om prævalensen af synlige virkninger er meget lavere. Over tid har forekomsten af disse virkninger svinget; nogle udviklingsforsinkelser og sensoriske underskud begyndte at manifestere sig senere i barndommen, mens andre, i det mindste hos nogle få børn, er forsvundet.
“Vi er lige begyndt at få nogle af de data, som vi har brug for for at tænke på det fulde spektrum af resultater,” sagde Cindy Moore, MD, ledende læge i Division of Congenital and Developmental Disorders i Centers for Disease Control and Prevention’s National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities.
“Efterhånden som vi lærer mere og mere, lærer vi, at spektret udvides til mindre alvorlige former,” sagde Moore. “Vi ved, at der med nogle infektioner er senere opståede problemer.”
Kliniske træk ved spædbørn med medfødt Zika-infektion omfatter mikrocefali, artrogryposis, redundant hovedbund, knyttede næver, knæfovea, nethindelæsion, posterior fossa-forandringer, ventrikeldilatation og tab af hjernevæv på MRI-scanning.
Studier offentliggjort i 2018 beskrev kohorter af børn, hvis mødre havde bekræftet eller mistænkt Zika-infektioner under graviditeten i de franske territorier i Amerika (Guadalupe, Martinique og Fransk Guyana) og i Salvador i Brasilien. Undersøgelserne gav værdifulde tidlige data om forekomsten af mikrocefali og andre alvorlige virkninger hos nyfødte, men bemærkede behovet for langsigtet opfølgning.
The U.S. Zika Pregnancy and Infant Registry er en af de største sådanne kohorter. I august 2018 lavede forskerne deres første rapport om data fra registret De kiggede på 1450 børn på 1 år eller derover, der havde gennemgået neuroimaging eller screeninger (udvikling, syn, hørelse) eller begge dele. Hos 6 % var mindst én fødselsdefekt forbundet med Zika, og 9 % havde mindst én neuroudviklingsafvigelse.
I takt med at disse børn bliver ældre og passerer udviklingsmæssige milepæle, vil flere virkninger sandsynligvis manifestere sig – selv hos de børn, hvis udseende og billeddannelse præsenterede sig som sunde ved fødslen.
Længerevarende opfølgning
Nielsen på UCLA og M. Elisabeth Lopes Moreira, MD, fra Oswaldo Cruz Foundation i Rio de Janeiro, følger en kohorte på mere end 100 børn født i Rio de Janeiro under Brasiliens epidemi i 2015-2016 af mødre med symptomatiske, PCR-bekræftede Zika-infektioner under graviditeten. I december 2018 rapporterede deres team, at antallet af alvorlige neuroudviklingsforsinkelser og sensoriske dysfunktioner – 14 % af 131 børn i alderen 12-18 måneder – var højere end dem, der blev fundet i tidligere undersøgelser.
I august 2019 beskrev teamet neuroudviklings-, syns- og hørelsesresultater hos 216 Zika-eksponerede børn 2 år efter fødslen. De brugte Bayley-III Scales of Infant and Toddler Development til at vurdere kognitive, sproglige og motoriske færdigheder hos 146 af børnene. Fyrre procent af dem havde en udvikling under eller meget under gennemsnittet, mere end en tredjedel (35 %) havde sproglige forsinkelser, 12 % havde høretab, og 7 % havde unormal øjenanatomi, f.eks. underudviklet nethinde.
I 2 af de 8 børn i kohorten med mikrocefali forsvandt abnormiteten uventet. Selv om dette resultat fik meget omtale i pressen, påpeger Nielsen, at “ikke alle mikrocefali er lige store.”
I et tilfælde havde et barn, der var født lille i forhold til gestationsalderen, proportional mikrocefali: Barnets hovedomkreds opfyldte kriterierne for mikrocefali, men barnets hoved var proportionalt med kroppen, så da barnet voksede, forsvandt den tilsyneladende mikrocefali.
I det andet tilfælde blev barnet født med kraniosynostose, hvor kraniets suturer smelter sammen for tidligt – en anden effekt, der ses ved prænatal Zika-eksponering, sagde Nielsen. Efter en korrigerende operation svarede barnets hovedomfang ikke længere til definitionen af mikrocefali, men barnet havde stadig symptomer relateret til medfødt Zika: en udviklingsforsinkelse og forkalkninger i hjernen. I mellemtiden udviklede to andre børn i Rio-kohorten sekundær mikrocefali.
Læger undersøger øjnene på et barn med medfødt Zika-infektion.
I en anden opfølgende undersøgelse af børn op til 4 års alderen fandt Nielsen og kolleger, at både klinikere og familie måske tror, at Zika-udsatte spædbørn uden mikrocefali udvikler sig normalt, men det er måske ikke sandt. Næsten 70 % af børnene uden mikrocefali havde neurologiske abnormiteter ved fysisk undersøgelse, og mere end halvdelen havde manglende trivsel på grund af dårlig ernæring relateret til neurologiske abnormiteter.
I første omgang kan nogle børn være i stand til at skjule subtile problemer. En undersøgelse offentliggjort i januar fra Sarah B. Mulkey, MD, PhD, fra Children’s National Hospital i Washington, DC, og kolleger beskrev neurologiske resultater hos 70 colombianske børn på op til 18 måneder, som havde været udsat for Zika in utero. Børnene havde en normal hovedomkreds ved fødslen og en normal føtal MRI, men – sammenlignet med jævnaldrende børn, der udvikler sig typisk – havde deres kommunikation, sociale kognition og mobilitetsscore på standardiserede vurderinger tendens til at falde, efterhånden som de blev ældre.
“Især hos et meget lille barn vil der altid være en mulighed for, at man kan kompensere for et underskud, og det ser ud til, at i det mindste nogle af disse børn gør det,” sagde William J. Muller, MD, PhD, en lektor i pædiatri ved Northwestern Feinberg School of Medicine i Chicago, Illinois, sagde. Når børnene er ældre, vil visse adfærdsmæssige virkninger blive lettere at vurdere.
“Når disse børn nu nærmer sig skolealderen, har forståelsen af det fulde spektrum af neuroudviklingsmæssige abnormiteter vigtige konsekvenser for folkesundheden og uddannelsessystemet,” skriver Muller og Mulkey i en kommentar om en af Nielsens undersøgelser.
Zika-udsatte spædbørn bærer korrigerende linser for at forbedre den visuelle sporing.
Forskere står over for flere hindringer for at forstå de langsigtede virkninger af føtal Zika-infektion. Mange spædbørn, som vides at være blevet udsat in utero, har aldrig modtaget de anbefalede tidlige vurderinger og er ikke blevet fulgt på lang sigt. Især i Brasilien komplicerer fattigdom, dårlig adgang til sundhedsvæsenet og overbelægning alle overvågningsindsatsen, sagde Muller. Stigmatisering i forbindelse med børns neurologiske problemer kan også potentielt reducere en mors vilje til at deltage i alle opfølgninger og vurderinger.
Nogle børn kan have været udsat, men er aldrig blevet anerkendt som sådan, hvilket gør det vanskeligt for forskerne at følge deres udvikling og samle et fuldstændigt billede af resultaterne af prænatal Zika-infektion. Asymptomatisk infektion forekommer i omkring 80 % af Zika-infektioner, selv om det ikke er klart, om dette tal også gælder for infektioner under graviditeten, ifølge Muller og Mulkey. Da næsten al den nuværende forskning involverer børn, hvis mødre havde symptomatiske infektioner, kan undersøgelsernes generaliserbarhed være begrænset.
Disse sandsynlige asymptomatiske infektioner er også en væsentlig årsag til, at ingen af kohorterne har sammenligningsgrupper.
“Der er bogstaveligt talt hundredvis af ting, der kan bidrage til eller forårsage udviklingsproblemer,” sagde Moore fra CDC, der bemærkede, at det ville være rart at have en sammenligningsgruppe for at vide, hvad Zika måske ikke er ansvarlig for. Når det er sagt, ville det være svært til umuligt at skabe en kontrolgruppe med lignende geografiske og demografiske karakteristika som de udsatte børn, en gruppe, som forskerne kan være sikre på ikke var udsat.
Neuroudviklingsforstyrrelser forekommer hos omkring 15 % af den generelle befolkning, hvilket gør det vanskeligt at afgøre, om Zika forårsager nogen eller alle langsigtede, mindre alvorlige udviklingsmæssige fund hos udsatte børn. Vanskeligheden forværres kun med tiden: Jo ældre et barn er, når et udviklingsproblem erkendes, jo sværere er det at gå tilbage og sige, at problemet er et resultat af noget, der opstod før fødslen, sagde Moore. “Det er et udfordrende område at sige, at det er dette, der har forårsaget dette resultat.”
Udsatte børn har brug for fortsat evaluering
Det er også en udfordring at fortolke de kliniske konsekvenser af de tilgængelige undersøgelser. Det kan være vanskeligt at skelne mellem skader på centralnervesystemet og perifere skader, hvilket gør det vanskeligt at finde frem til den egentlige ætiologi for dårligt syn eller hørelse. Zikavirus kan angribe både synsnerven og den del af hjernen, der fortolker, hvad en person ser: “Ser du dårligt, fordi den del af din hjerne ikke er udviklet, eller er det bare et problem med øjet?” sagde Nielsen.
Når problemerne ikke kan identificeres præcist, er det sværere at gribe ind med succes. Hvis sneglen f.eks. er normal, men den del af hjernen, der fortolker lyd eller sprog, har mangler, vil et høreapparat ikke hjælpe.
De tjenester og interventioner, som børn har brug for, afhænger af deres specifikke udviklingsmæssige eller kognitive mangler, uanset årsagen. Men hvis klinikere ved, at årsagen sandsynligvis er Zika-eksponering, ved de også, at de skal kigge efter andre underskud.
Børn, der viser sandsynlige virkninger af medfødt Zika-infektion, bør vurderes yderligere for andre mulige fødselsdefekter og henvises til en udviklingsspecialist, tidlige interventionstjenester og familiestøttetjenester. Afhængigt af barnet kan primære sundhedsplejersker overveje at henvise til en specialist i smitsomme sygdomme, klinisk genetiker, neurolog eller andre specialister.
Selv uden bekræftet infektion eller synlige tegn ved fødslen bør klinikere forblive på vagt over for børn, der har været udsat for mulig eksponering. En nyligt offentliggjort undersøgelse af 120 børn, der blev undfanget under Zika-udbruddet i Paraíba, Brasilien, og som blev vurderet som spædbørn og derefter igen som 2-årige, illustrerer hvorfor. Forskerne identificerede negative neurologiske resultater og udviklingsforsinkelser hos flere børn, der ikke havde nogen fysiske tegn på fødselsdefekter som nyfødte, men hvis antistofprøver viste mulig infektion.
“I denne post-epidemiske periode med nedsat zikaoverførsel og mindre offentlig opmærksomhed”, skriver Mulkey og en kollega, “er opfølgning af disse børn nu vigtigere end nogensinde før.”
Tara Haelle er uafhængig sundheds- og videnskabsjournalist og bogforfatter. Hun har specialiseret sig i at rapportere om vacciner, pædiatri, kvinders sundhed, mental sundhed og medicinsk forskning.
Følg Medscape på Facebook, Twitter, Instagram og YouTube for at få flere nyheder. Her kan du se, hvordan du sender Medscape et tip til en historie.