Em 2020, “o vírus” passou a significar uma coisa: SARS-CoV-2. Mas há apenas alguns anos atrás, Zika teve a atenção do mundo, pois uma notícia após outra descrevia crianças com microcefalia nascidas de mulheres que tinham sido infectadas enquanto grávidas.
Pode ser difícil para os médicos determinar se um defeito de nascença é o resultado de Zika. A maioria das infecções tem poucos ou nenhuns sintomas, e as mães podem não saber se elas foram expostas. Karin Nielsen, médica, lembra-se de uma criança em particular, um menino de 9 meses nascido com microcefalia cujos pais lhe trouxeram o bebê em 2018 porque ele tinha começado a ter convulsões.
A criança nasceu no México em 2017, quando o vírus Zika ainda era conhecido por circular nas Américas, diz Nielsen, um especialista em doenças infecciosas pediátricas da Escola de Medicina David Geffen da Universidade da Califórnia, Los Angeles. A imagem do cérebro revelou calcificações e outros sinais no cérebro do rapaz que eram consistentes com a exposição. Mas sua mãe disse que nunca esteve doente durante a gravidez.
Porque Zika é transmitida não apenas através de mosquito e de mãe para feto, mas também sexualmente, Nielsen acha que a mãe provavelmente contraiu uma infecção assintomática de seu marido, que se lembrou de ter uma erupção cutânea quando ela estava grávida de 4 meses. Quando participaram de um estudo de pesquisa, ambos os pais testaram positivo para anticorpos Zika.
“A criança tinha os sintomas clássicos da síndrome Zika congênita”, disse Nielsen. “Ele tinha 9 meses de idade, tinha microcefalia e estava tendo convulsões malignas”
Pesquisadores aprenderam desde então que crianças com tais sintomas clássicos representam apenas uma pequena proporção daqueles afetados pela exposição pré-natal ao Zika – cerca de 3% a 5%. O vírus esteve no seu auge durante a epidemia de 2016-2016 e não está actualmente a causar surtos. Mas como os pesquisadores têm acompanhado coortes de crianças expostas ao Zika in utero, eles encontraram muitos efeitos mais sutis que os médicos precisarão monitorar conforme as crianças crescem.
“Quando estamos vendo centenas de crianças com microcefalia, nós tivemos muitas pessoas infectadas”, disse Nielsen. “A microcefalia é apenas a ponta do iceberg”.
Evidência precoce
A microcefalia pode ser o sintoma mais identificável da infecção fetal por Zika, mas os pesquisadores rastreando coortes de crianças expostas começaram a construir um quadro mais completo de como poderiam ser os efeitos a longo prazo. A “síndrome Zika congênita” refere-se especificamente aos efeitos mais graves da exposição pré-natal: microcefalia, convulsões, paralisia cerebral, problemas auditivos e visuais, dificuldades de alimentação e outras deficiências. Mas centenas, se não milhares, de crianças foram expostas à Zika no útero – não está claro quantas, disse Nielsen – e muitas mostram uma gama de efeitos que não se qualificam oficialmente como síndrome Zika congênita.
As estimativas atuais sugerem que cerca de um terço das crianças expostas têm algum tipo de problema neurológico ou de desenvolvimento neurológico, mesmo que a prevalência de efeitos visíveis seja muito menor. Com o tempo, a incidência desses efeitos tem flutuado; alguns atrasos de desenvolvimento e déficits sensoriais começaram a se manifestar mais tarde na infância, enquanto outros, pelo menos em algumas crianças, resolveram.
“Estamos apenas começando a ter alguns dos dados que precisamos para pensar no espectro completo dos resultados”, disse Cindy Moore, médica chefe da Divisão de Distúrbios Congênitos e do Desenvolvimento do Centro Nacional de Controle e Prevenção de Doenças e Deficiências do Desenvolvimento.
“Como estamos aprendendo cada vez mais, estamos aprendendo que o espectro está se expandindo para formas menos severas”, disse Moore. “Sabemos que, com algumas infecções, existem problemas mais tarde”
As características clínicas dos bebês com infecção Zika congênita incluem microcefalia, artrogripose, escalpe redundante, punho cerrado, fóvea do joelho, lesão da retina, alterações posteriores da fossa, dilatação ventricular e perda de tecido cerebral na ressonância magnética.
Estudos publicados em 2018 descreveram coortes de crianças cujas mães tinham confirmado ou suspeitado de infecção por Zika durante a gravidez nos Territórios Franceses da América (Guadalupe, Martinica e Guiana Francesa) e em Salvador, Brasil. A pesquisa forneceu dados iniciais valiosos sobre a incidência de microcefalia e outros efeitos graves em recém-nascidos, mas observou a necessidade de acompanhamento a longo prazo.
O U.S. Zika Pregnancy and Infant Registry é uma das maiores coortes desse tipo. Em agosto de 2018, os pesquisadores fizeram seu primeiro relatório sobre os dados do registro. Eles olharam para 1450 crianças de 1 ou mais anos de idade que tinham sido submetidas a neuroimagens ou triagens (desenvolvimento, visão, audição) ou ambos. Em 6%, pelo menos um defeito de nascença estava ligado à Zika, e 9% tinham pelo menos uma anormalidade de desenvolvimento neurológico.
As crianças envelheceram além dos marcos de desenvolvimento, mais efeitos provavelmente se manifestarão – mesmo naquelas crianças cuja aparência e imagens se apresentaram como saudáveis ao nascer.
Acompanhamento a longo prazo
Nielsen na UCLA e M. Elisabeth Lopes Moreira, MD, da Fundação Oswaldo Cruz no Rio de Janeiro, estão seguindo uma coorte de mais de 100 crianças nascidas no Rio de Janeiro durante a epidemia brasileira de 2015-2016 para mães com infecções Zika sintomáticas, confirmadas por PCR durante a gravidez. Em dezembro de 2018, sua equipe relatou que as taxas de atraso neurodevelopmental grave e disfunção sensorial – 14% das 131 crianças de 12-18 meses de idade – eram maiores do que as encontradas em estudos anteriores.
Em agosto de 2019, a equipe descreveu resultados neurodevelopmentais, visuais e auditivos em 216 crianças expostas a Zika- 2 anos após o nascimento. Eles usaram a Escala Bayley-III de Desenvolvimento Infantil e Toddler para avaliar as habilidades cognitivas, de linguagem e motoras em 146 das crianças. Quarenta por cento delas estavam abaixo ou muito abaixo da média no desenvolvimento, mais de um terço (35%) tinham atraso na linguagem, 12% tinham perda auditiva e 7% tinham anatomia anormal dos olhos, como retinas subdesenvolvidas.
Em 2 das 8 crianças da coorte com microcefalia, a anormalidade foi inesperadamente resolvida. Embora esse achado tenha recebido muita imprensa, Nielsen aponta que “nem todas as microcefalias são criadas iguais”.
Em um caso, uma criança nascida pequena para idade gestacional tinha microcefalia proporcional: a circunferência da cabeça do bebê preenchia os critérios para microcefalia, mas a cabeça do bebê era proporcional ao corpo, então, conforme a criança crescia, a microcefalia aparente desaparecia.
No outro caso, a criança nasceu com craniosinostose, em que as suturas cranianas se fundem muito cedo – outro efeito visto com a exposição pré-natal da Zika, disse Nielsen. Após a cirurgia corretiva, a circunferência da cabeça da criança não mais correspondeu à definição de microcefalia, mas a criança ainda apresentava sintomas relacionados à Zika congênita: um atraso no desenvolvimento e calcificações no cérebro. Entretanto, duas outras crianças da coorte do Rio desenvolveram microcefalia secundária.
Médicos examinam os olhos de uma criança com infecção Zika congênita.
Em outro estudo de acompanhamento de crianças até 4 anos de idade, Nielsen e colegas descobriram que tanto clínicos quanto familiares podem pensar que os bebês expostos a Zika- sem microcefalia estão se desenvolvendo normalmente, mas isso pode não ser verdade. Quase 70% das crianças sem microcefalia tiveram anormalidades neurológicas ao exame físico, e mais da metade não conseguiu se desenvolver devido à má alimentação relacionada a anormalidades neurológicas.
Inicialmente, algumas crianças podem ser capazes de mascarar problemas sutis. Um estudo publicado em janeiro por Sarah B. Mulkey, MD, PhD, do Children’s National Hospital em Washington, DC, e colegas descreveu resultados neurodesenvolvidos em 70 crianças colombianas de até 18 meses de idade que haviam sido expostas a Zika in utero. As crianças tinham uma circunferência de cabeça normal ao nascimento e uma RM fetal normal, mas – em comparação com os pares em desenvolvimento típico – a sua comunicação, cognição social e pontuação de mobilidade em avaliações padronizadas tendeu a diminuir à medida que ficaram mais velhas.
“Especialmente em uma criança muito pequena, sempre haverá a possibilidade de que você possa compensar um déficit, e parece que pelo menos algumas dessas crianças estão fazendo isso”, disse William J. Muller, MD, PhD, professor associado de pediatria da Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois. Quando as crianças forem mais velhas, certos efeitos comportamentais se tornarão mais fáceis de avaliar.
“Com essas crianças se aproximando da idade escolar, compreender todo o espectro das anormalidades de desenvolvimento neurológico tem implicações importantes na saúde pública e no sistema educacional”, Muller e Mulkey escrevem em um comentário sobre um dos estudos da Nielsen.
Zika-exposição de bebês usando lentes corretivas para melhorar o rastreamento visual.
Os investigadores enfrentam múltiplas barreiras para compreender os efeitos a longo prazo da infecção fetal por Zika. Muitas crianças conhecidas por terem sido expostas no útero nunca receberam as avaliações precoces recomendadas e não foram seguidas a longo prazo. Particularmente no Brasil, a pobreza, o fraco acesso à saúde e a superlotação complicam os esforços de vigilância, disse Müller. O estigma relacionado aos problemas de desenvolvimento neurológico das crianças também pode potencialmente reduzir a vontade da mãe de participar de todos os acompanhamentos e avaliações.
Algumas crianças podem ter sido expostas mas nunca foram reconhecidas como tal, tornando difícil para os pesquisadores acompanhar seu desenvolvimento e montar um quadro completo dos resultados da infecção Zika pré-natal. A infecção assintomática ocorre em cerca de 80% das infecções Zika, embora não seja claro se esse número se mantém para infecções também durante a gravidez, de acordo com Muller e Mulkey. Como quase todas as pesquisas atuais envolvem crianças cujas mães tiveram infecções sintomáticas, a generalização dos estudos pode ser limitada.
As prováveis infecções assintomáticas também são uma das principais razões pelas quais nenhum dos coortes tem grupos de comparação.
“Há literalmente centenas de coisas que podem contribuir ou causar problemas de desenvolvimento”, disse Moore do CDC, que observou que seria bom ter um grupo de comparação para saber pelo que a Zika pode não ser responsável. Dito isto, seria difícil-impossível criar um grupo de controle com características geográficas e demográficas semelhantes às das crianças expostas, um grupo que os pesquisadores podem ter certeza que não foram expostos.
As deficiências de desenvolvimento neurológico ocorrem em cerca de 15% da população em geral, tornando difícil determinar se Zika causa algum ou todos os achados de desenvolvimento a longo prazo, menos graves, em crianças expostas. A dificuldade só se compõe com o tempo: quanto mais velha uma criança é quando um problema de desenvolvimento é reconhecido, mais difícil é voltar atrás e dizer que o problema é resultado de algo que ocorreu antes do nascimento, disse Moore. “É um campo desafiador para dizer, foi isto que causou esse resultado”.
As crianças expostas precisam de uma avaliação contínua
Interpretar as implicações clínicas dos estudos disponíveis também é um desafio. Pode ser difícil distinguir entre lesão do sistema nervoso central e lesão periférica, deixando a verdadeira etiologia da má visão ou audição elusiva. O vírus Zika pode atacar tanto o nervo óptico como a parte do cérebro que interpreta o que uma pessoa vê: “Você não vê bem porque essa parte do seu cérebro não está desenvolvida, ou é apenas um problema com o olho?” Nielsen disse.
Quando os problemas não podem ser identificados com precisão, as intervenções bem sucedidas são mais difíceis. Se a cóclea é normal, por exemplo, mas a parte do cérebro que interpreta o som ou a linguagem tem déficits, um aparelho auditivo não ajuda.
Os serviços e intervenções que as crianças precisam dependem de seus déficits específicos de desenvolvimento ou cognitivos, independentemente da causa. Mas se os médicos sabem que a causa é provavelmente a exposição Zika, também sabem que devem procurar outros déficits.
As crianças que mostram efeitos prováveis da infecção Zika congênita devem ser avaliadas para outros possíveis defeitos de nascença e encaminhadas a um especialista em desenvolvimento, serviços de intervenção precoce e serviços de apoio à família. Dependendo da criança, os prestadores de cuidados primários podem considerar o encaminhamento a um especialista em doenças infecciosas, geneticista clínico, neurologista ou outros especialistas.
Peque-sem infecção confirmada ou sinais visíveis ao nascimento, os clínicos devem permanecer vigilantes com as crianças que tiveram possível exposição. Um estudo recentemente publicado de 120 crianças concebidas durante o surto de Zika na Paraíba, Brasil, avaliadas como bebês e depois novamente aos 2 anos de idade, exemplifica o porquê. Pesquisadores identificaram resultados neurológicos adversos e atrasos de desenvolvimento em várias crianças que não tinham evidências físicas de defeitos congênitos como recém-nascidos, mas cujos testes de anticorpos mostraram possível infecção.
“Neste período pós-epidêmico, com menor transmissão de Zika e menos conscientização do público”, escrevem Mulkey e um colega, “o acompanhamento dessas crianças é agora mais importante do que nunca”.
Tara Haelle é uma jornalista independente de saúde e ciência e autora de livros. Ela é especializada em reportagens sobre vacinas, pediatria, saúde da mulher, saúde mental e pesquisa médica.
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