Der GABAA-Rezeptor ist das wichtigste molekulare Ziel für die Wirkung vieler Medikamente im Gehirn
Zu diesen gehören Benzodiazepine, intravenöse und flüchtige Anästhetika und möglicherweise Ethanol. Benzodiazepin-Rezeptor-Bindungsstellen sind mit den GABA-Bindungsstellen copurifiziert. Darüber hinaus werden Benzodiazepin-Rezeptoren mit Antikörpern immunpräzipitiert, die entwickelt wurden, um das Protein zu erkennen, das die GABA-Bindungsstelle enthält. Dies deutet darauf hin, dass der Benzodiazepin-Rezeptor ein integraler Bestandteil des GABAA-Rezeptor-Cl-Kanal-Komplexes ist.
Benzodiazepin-Agonisten stellen die jüngste Gruppe von Wirkstoffen in der allgemeinen Klasse der Depressiva dar, zu der auch Barbiturate gehören, die antikonvulsive, anxiolytische und sedativ-hypnotische Wirkung zeigen. Bekannte Beispiele sind Diazepam und Chlordiazepoxid, die häufig wegen ihrer angstlösenden Wirkung verschrieben werden. Der Wirkmechanismus der Benzodiazepin-Agonisten besteht in der Verstärkung der GABA-ergen Übertragung. Aus elektrophysiologischen Studien ist bekannt, dass diese Benzodiazepine die Häufigkeit der Kanalöffnung als Reaktion auf GABA erhöhen und somit ihre pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen erklären. Darüber hinaus ist die Benzodiazepin-Stelle allosterisch an die Barbiturat- und Picrotoxin-Stellen gekoppelt. Benzodiazepin-Rezeptoren sind hinsichtlich ihrer Affinität für bestimmte Liganden heterogen. Eine Vielzahl von Nicht-Benzodiazepinen, wie die β-Carboline, Cyclopyrrolone und Imidazopyridine, binden ebenfalls an die Benzodiazepinstelle.
Barbiturate bilden eine weitere Klasse von Medikamenten, die häufig therapeutisch zur Anästhesie und zur Kontrolle von Epilepsie eingesetzt werden. Phenobarbital und Pentobarbital sind zwei der am häufigsten verwendeten Barbiturate. Phenobarbital wird seit 1912 zur Behandlung von Patienten mit Epilepsie eingesetzt. Pentobarbital ist ebenfalls ein Antikonvulsivum, hat aber auch sedierende Nebenwirkungen. Barbiturate in pharmakologischen Konzentrationen erhöhen allosterisch die Bindung von Benzodiazepinen und GABA an ihre jeweiligen Bindungsstellen. Messungen der mittleren Kanalöffnungszeiten zeigen, dass Barbiturate den Anteil der Kanäle erhöhen, die sich in den längsten offenen Zustand (9 msec) öffnen, während sie den Anteil, der sich in die kürzeren offenen Zustände (1 und 3 msec) öffnet, verringern, was zu einer Gesamterhöhung der mittleren Kanalöffnungszeit und des Cl-Flusses führt.
Kanalblocker, wie die krampflösende Verbindung Picrotoxin, bewirken eine Verringerung der mittleren Kanalöffnungszeit. Picrotoxin wirkt, indem es die Öffnung von Kanälen vorzugsweise in den kürzesten offenen Zustand (1 msec) verschiebt. Somit scheinen sowohl Picrotoxin als auch Barbiturate auf den Gating-Prozess des GABAA-Rezeptorkanals einzuwirken, aber ihre Auswirkungen auf die offenen Zustände sind einander entgegengesetzt. Experimentelle Konvulsiva wie Pentylentetrazol und das Käfigkonvulsivum t-Butylbicyclophosphorothionat (TBPS) wirken ähnlich wie Picrotoxin, indem sie die Permeabilität des Cl-Kanals verhindern. Das Antibiotikum Penicillin ist ein Kanalblocker mit einer negativen Nettoladung. Es blockiert den Kanal, indem es mit den positiv geladenen Aminosäureresten innerhalb der Kanalpore interagiert und so den Cl–Durchgang durch den Kanal blockiert.
Es gibt zahlreiche Studien über die Rolle der GABAA-Rezeptoren in der Anästhesie. Es wurde eine beträchtliche Menge an Beweisen zusammengetragen, die darauf hindeuten, dass allgemeine Anästhetika, einschließlich Barbiturate, flüchtige Gase, Steroide und Alkohole, die GABA-vermittelte Cl-Leitfähigkeit erhöhen. Eine angemessene Bewertung dieses Phänomens erfordert nicht nur einen Verhaltenstest der Anästhesie, sondern auch In-vitro-Modelle für die Untersuchung der Rezeptorfunktion. In diesem Zusammenhang haben sich nicht nur elektrophysiologische Methoden, sondern auch neurochemische Messungen des Cl-Flusses und der Ligandenbindung als nützlich erwiesen. So besteht beispielsweise eine starke positive Korrelation zwischen der Potenz von Anästhetika und der Stimulation der GABA-vermittelten Cl-Aufnahme. Dies ist bei Barbituraten und Anästhetika anderer chemischer Klassen zu beobachten.
Beim Vergleich von ligandengesteuerten Ionenkanälen, die sich in ihrer Empfindlichkeit gegenüber der Modulation durch Anästhetika unterscheiden, wurden mit Hilfe des Chimären- und ortsgerichteten Mutagenese-Ansatzes zwei Aminosäuren in den membranüberspannenden Domänen identifiziert, die für die Empfindlichkeit gegenüber Anästhetika entscheidend sind. Es wurde über direkte Beweise für die Verstärkung der GABAA-Rezeptorfunktion durch Ethanol berichtet, die entweder durch elektrophysiologische Techniken oder durch den agonistenvermittelten Cl-Fluss gemessen wurden. Die Ähnlichkeit zwischen den Wirkungen von Ethanol und Beruhigungsmitteln wie Benzodiazepinen und Barbituraten, die die GABA-Wirkung verstärken, lässt vermuten, dass Ethanol einige seiner Wirkungen durch die Verstärkung der Funktion von GABAA-Rezeptoren ausübt. Die Potenzierung der GABAA-Rezeptorfunktion durch Ethanol scheint von dem getesteten Zelltyp und der Testmethode abhängig zu sein. Dies deutet darauf hin, dass die Ethanol-Interaktion für bestimmte Rezeptor-Subtypen spezifisch sein könnte und/oder dass es sich um eine indirekte Wirkung handeln könnte.