April 19, 2016 – Eine amerikanische Mutter mit Zwillingstöchtern, die an einer seltenen, unheilbaren Krankheit leiden, mag wie ein unwahrscheinlicher Partner in der Cholesterinforschung erscheinen. Aber als Chris Hempel 2010 über die Rolle von Cholesterinkristallen bei Herzerkrankungen las, dachte sie sofort an ihre Töchter Addison und Cassidy, deren Zellen nicht in der Lage sind, Cholesterin abzubauen.
Vielleicht könnte das experimentelle Medikament, das zur Behandlung ihrer Mädchen eingesetzt wurde, auch Menschen mit Herzerkrankungen helfen? Sie wandte sich an Eicke Latz, den Forscher der Universität Bonn, der hinter der Studie stand, und schlug ihm vor, die Idee zu prüfen. Latz ist auch Assistenzprofessor am Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) der NTNU.
Sechs Jahre später hat sich Hempels Vermutung bestätigt: In einer Anfang April in Science Translational Medicine veröffentlichten Arbeit berichten Latz und ein internationales Team, dass das Medikament Cyclodextrin Cholesterinkristalle auflösen kann, so dass sie vom Körper ausgeschieden werden können. Das Medikament verändert auch die Art und Weise, wie das körpereigene Immunsystem auf das Vorhandensein von Cholesterinkristallen reagiert, und verringert so die Entzündung der Arterienwände. Hempel ist als einer der Co-Autoren aufgeführt.
Obwohl bereits verschiedene Medikamente auf dem Markt sind, mit denen ein hoher Cholesterinspiegel behandelt werden kann, treten bei einigen Menschen Nebenwirkungen dieser Medikamente auf. Cyclodextrin bietet daher eine potenzielle neue Therapie für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sagen Latz und seine Kollegen.
Verschwindende Plaque
Ihr Körper braucht (und produziert) Cholesterin in kleinen Mengen, aber zu viel Cholesterin kann zu einer Verhärtung der Arterien oder Atherosklerose führen. Von Atherosklerose spricht man, wenn die Arterienwände mit Plaque überzogen sind, einer Mischung aus Cholesterin, Kalzium und anderen Substanzen. Die Plaque macht die Arterien weniger flexibel und führt dazu, dass sie sich verengen, wodurch der Blutfluss eingeschränkt wird. Schließlich können die Arterien durch ein Blutgerinnsel vollständig verschlossen werden, was zu einem Schlaganfall oder Herzinfarkt führen kann.
In der Studie aus dem Jahr 2010, die Hempels Aufmerksamkeit erregte, berichteten Forscher, dass Cholesterinkristalle eine Entzündung in den Arterien verursachen, die dann zu Atherosklerose führt. Als Latz und seine Mitarbeiter, darunter Terje Espevik, Leiter des CEMIR, von Hempels Idee hörten, Cyclodextrin zu testen, „waren sie sofort Feuer und Flamme“, so Espevik.
Getestet an Mäusen und an menschlichen Plaques
Die Forscher testeten Cyclodextrin an Mäusen, die mit einer cholesterinreichen Diät gefüttert wurden und zur Entwicklung von Atherosklerose neigten.
„Wir sahen, dass Cyclodextrin die Plaquebildung verhinderte. Es reduzierte sogar die bereits vorhandene Plaque in den Arterien der Mäuse“, so Espevik.
Um zu sehen, ob das Medikament auch in menschlichem Gewebe wirkt, erhielt die CEMIR-Postdoktorandin Siril Bakke Zugang zu einer Biobank, die von Bente Halvorsen von der Universität Oslo, OUS Rikshospitalet, zusammengestellt wurde und Plaque-Biopsien aus menschlichen Halsschlagadern enthielt. Als Bakke Biopsien von mit Cyclodextrin behandelten Plaques untersuchte, stellte sie fest, dass das Cholesterin aus den Plaques entfernt wurde. Auch die Zellen in den Plaques wurden umprogrammiert, so dass sie sich in einem reduzierten Entzündungszustand befanden.
Cholesterin aufgesaugt und entfernt
Ein weiterer positiver Effekt von Cyclodextrin war, dass es Makrophagen umprogrammierte, Immunzellen im Körper, die fremde oder schlechte Substanzen entfernen, sagte Espevik.
„Was Cyclodextrin tat, war, die Makrophagen umzuprogrammieren, so dass sie nicht so eine große Entzündungsreaktion hervorriefen“, sagte Espevik. Das bedeutete, dass die Makrophagen überschüssiges Cholesterin aufsaugen und entfernen konnten, während sie gleichzeitig die Entzündung in den Arterienwänden verringerten und damit die Wahrscheinlichkeit verringerten, dass sich eine Plaque bildete.
Das bedeutet, dass Cyclodextrin über zwei Mechanismen wirkt, so Espevik. Der erste besteht darin, Cholesterinkristalle aufzulösen, damit der Körper sie ausscheiden kann, und der zweite besteht darin, die Entzündungsreaktion in den Arterienwänden zu verringern, wenn Makrophagen die Cholesterinkristalle aufsaugen.
Vielversprechender therapeutischer Ansatz
Die Ergebnisse waren so positiv, dass das Forschungsteam nun hofft, eine Finanzierung und einen Industriepartner zu finden, um klinische Versuche am Menschen durchzuführen, so Espevik.
Latz schätzt, dass die Durchführung der Versuche etwa 1 Million Euro kosten wird. Ein potenzieller Nachteil ist gleichzeitig einer der positivsten Aspekte von Cyclodextrin: Die Substanz, die eine Art Zucker ist, wurde bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Verwendung am Menschen zugelassen. Da sie aber schon seit einiger Zeit existiert, kann sie nicht patentiert werden. Das macht es schwieriger, eine Arzneimittelfirma für die Entwicklung von Cyclodextrin zur Behandlung von Herzkrankheiten zu interessieren, aber es wird es auch einfacher machen, das Medikament zur Behandlung von Herzkrankheiten zuzulassen, wenn die klinischen Studien die Forschungsergebnisse unterstützen.
Neben Latz und Espevik und ihren Kollegen von der Universität Bonn und der NTNU haben auch Wissenschaftler der Universität Oslo/OUS Rikshospitalet und aus Australien, den USA, Dänemark und Schweden zu der Forschung beigetragen.