Die Harvard University und Deerfield Management gaben heute die Auswahl eines ersten Projekts zur Finanzierung im Rahmen der Lab1636 R&D-Allianz bekannt, die darauf abzielt, vielversprechende Innovationen aus Labors der gesamten Universität in Richtung der klinischen Entwicklung neuer Therapeutika voranzutreiben. Das Projekt stammt aus dem Labor von David Ginty, dem Edward R. und Anne G. Lefler-Professor für Neurobiologie am Blavatnik-Institut der Harvard Medical School (HMS) und einem Forscher des Howard Hughes Medical Institute. Lauren Orefice war früher Postdoktorandin im Ginty-Labor und ist jetzt Assistenzprofessorin für Genetik an der HMS und am Massachusetts General Hospital. In einer Frage-und-Antwort-Runde erörtern Ginty und Orefice ihre jüngsten Fortschritte bei der Identifizierung möglicher Behandlungen für die Berührungsüberempfindlichkeit, die häufig bei Menschen mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) auftritt, und ihre Hoffnung auf weitere Innovationen in der Neurowissenschaft.
Q&A
David Ginty und Lauren Orefice
OTD: Wie erleben Menschen Berührungsüberempfindlichkeit?
GINTY: Nun, die Wahrheit ist, dass wir nicht wirklich wissen, wie sie es erleben. Wir wissen, dass leichte Berührungen bei bestimmten Störungen, wie z. B. Autismus, sehr unangenehm sein können. Tatsächlich gibt es mehrere Beispiele für Störungen, bei denen wir eine Überreaktion auf Berührungen beobachten; eine Person reagiert abnormal auf etwas, das Sie und ich als harmlose Berührungsreize ansehen würden. Für eine große Anzahl von Menschen mit Autismus können leichte Berührungen aversiv sein, und normale, entwicklungsbedingte, nährende Berührungen können ebenfalls aversiv sein. Wir bezeichnen dieses Phänomen mit Begriffen wie „taktile Vermeidung“ und „taktile Defensivität“
VORSICHT: Menschen mit ASD beschreiben oft, dass bestimmte Arten von Kleidung jucken oder schwer zu tragen sind. Sogar das Haareschneiden kann für die Betroffenen sehr schwierig sein, und es gibt bestimmte Friseure, zu denen sie gehen. Dinge wie schlechtes Wetter, starker Regen, können für manche Menschen wirklich überwältigend oder beängstigend sein. Die meisten von uns sind sich normalerweise nicht der Tatsache bewusst, dass wir in einem Stuhl sitzen, einen Pullover tragen und die Klimaanlage eingeschaltet ist usw. Aber für manche Menschen mit Autismus fühlen sich einige dieser taktilen Aspekte ihrer Umgebung präsenter oder intensiver an, als ob die Lautstärke aufgedreht wäre.
GINTY: Interessanterweise sehen wir diese taktile Sensibilität nicht nur bei ASD. Bei anderen Erkrankungen wie neuropathischen Schmerzen, die durch Chemotherapie, Diabetes oder Schädigungen des somatosensorischen Systems verursacht werden können, kann leichte Berührung ebenfalls aversiv wirken.
OTD: Wie sieht es bei Menschen aus, die mit dieser Störung geboren werden?
OREFICE: Ich denke, das ist ein wirklich wichtiger Aspekt dessen, was David und ich in unseren Labors tun, und worüber wir weiterhin Fragen stellen. Wir versuchen zu verstehen, wie sich ein abnormaler Tastsinn auf das Gehirn und letztlich auf komplexe soziale Verhaltensweisen auswirkt.
GINTY: Wir denken, dass der Tastsinn der erste Sinn ist, der sich entwickelt. Der erste soziale Austausch zwischen einem Baby und seinen Eltern findet über den Tastsinn statt. Man könnte sagen, dass die soziale Entwicklung mit dem Tastsinn beginnt. Es ist faszinierend, dass eine Reihe von Studien an Menschen, nicht-menschlichen Primaten und anderen Tieren darauf hindeuten, dass normaler Tastsinn für die Entwicklung normaler kognitiver Prozesse erforderlich ist.
In unseren eigenen Studien an Mäusen haben wir herausgefunden, dass, wenn eine genetische Läsion, die eine taktile Überreaktivität verursacht, während der Entwicklung in das periphere Nervensystem eingeführt wird, die Tiere auch Verhaltensänderungen zeigen – ein ziemlich tiefgreifendes angstähnliches Verhalten zum Beispiel und einige abnormale Verhaltensweisen bei sozialen Interaktionen. Werden hingegen dieselben genetischen Läsionen in junge erwachsene Mäuse eingebracht, zeigen die Tiere zwar immer noch die taktile Überreaktivität, aber kein angstähnliches Verhalten. Es besteht also ein enger Zusammenhang zwischen der Entwicklung des Tastsinns und der taktilen Reaktivität und dem Erwerb normaler Verhaltensweisen.
OTD: Die Hoffnung und die Hypothese ist also vermutlich, dass, wenn man die Vorgänge in den peripheren Nerven im richtigen Entwicklungsfenster beeinflussen kann, man in der Lage sein könnte, das Auftreten dieser Art von Problemen zu verhindern.
OREFICE: Ganz genau. Wir sind der Meinung, dass es einen kritischen Bedarf an normalem taktilen Input in einer frühen Entwicklungsphase gibt. Wir würden gerne dieses kritische Zeitfenster identifizieren, um taktile Überreaktionen bei Kleinkindern zu behandeln.
GINTY: Wir denken, dass es auch im Erwachsenenalter sehr vorteilhaft wäre, die Überreaktion auf Berührungen und damit die Vermeidung von Berührungen und die Abwehrhaltung zu verhindern. Aber wir stellen die Hypothese auf, dass eine entwicklungsbedingte Behandlung auch langfristig zu einer Verbesserung der Ängste und möglicherweise sogar des sozialen Interaktionsverhaltens im späteren Leben führen könnte.
OTD: Glauben Sie, dass eine Behandlung zur Verringerung der taktilen Überreaktivität lebenslang oder während kritischer Entwicklungsphasen erfolgen würde?
GINTY: Wir wissen es nicht. Eine langfristige Behandlung, die früh beginnt, ist eine gute Sache für die Tiermodelle von ASD. Auf der Grundlage unserer Mäusestudien könnten wir also spekulieren, dass der größte Nutzen von einer langfristigen Behandlung der taktilen Überreaktivität ausgeht. Aber das steht noch in den Sternen, da Studien am Menschen noch ausstehen.
OREFICE: Wenn wir spekulieren, können wir uns vorstellen, dass eine künftige Behandlung nicht nur den Tastsinn in der Entwicklung verbessert, sondern auch die akuten Symptome bei Menschen, die diese kritische Phase hinter sich haben. Angenommen, eine Person weiß, dass sie sich in einer besonders stressigen Situation befinden wird, wie z. B. auf einer Cocktailparty, dann könnten wir vielleicht diese externen Eingaben für den taktilen Bereich ein wenig dämpfen. Aber wir haben noch einen langen Weg vor uns.
OTD: Woher wissen Sie als Forscher, wann es an der Zeit ist, mit einem Unternehmenspartner zusammenzuarbeiten?
GINTY: Für mich ist das ziemlich einfach. Mein Labor, meine Postdocs und Doktoranden sind daran interessiert, die biologischen Grundlagen zu verstehen und neue Ideen oder Prinzipien zu entwickeln, die sich aus dieser Arbeit ergeben und neue Möglichkeiten aufzeigen. Die Entwicklung von Arzneimitteln und alles, was damit zusammenhängt, ist nicht unser Schwerpunkt und auch nicht unsere Stärke. Die Identifizierung chemischer Varianten und Wirkstoffkandidaten, die Prüfung ihrer Aktivität, die Analyse der pharmakologischen Verteilung, die Pharmakodynamik, die Festlegung optimaler Verabreichungsformen und die Sicherheitsmessungen sind allesamt arbeitsintensiv und teuer. Diese wirklich spezialisierten Details der Arzneimittelentwicklung und -optimierung werden, zumindest in unserem Fall, am besten von einem spezialisierten Unternehmen durchgeführt, das damit seinen Lebensunterhalt verdient.
Es ist das erste Mal, dass mein Labor etwas so vielversprechendes so weit bringen konnte. Und es bedurfte einer sehr talentierten Postdoktorandin in unserem Labor – Lauren – um dies zu ermöglichen. Jetzt ist der perfekte Zeitpunkt gekommen, um diese Arbeit aus unseren Labors und dem Bereich der Grundlagenbiologie und -forschung herauszuholen und sie mit Lab1636 in Richtung klinischer Nutzen zu bringen.
OTD: Was muss noch geschehen, damit die Erkenntnisse Ihres Labors den Patienten zugute kommen?
GINTY: Nun, zwischen der Identifizierung eines pathophysiologischen Mechanismus in einem Mausmodell und dem Verständnis, ob er für den Menschen relevant ist, liegt eine Menge Zeit. Dies ist ein starkes Argument für die Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Grundlagenforschern.
Wenn diese Arbeit umgesetzt werden soll und wir uns auf klinische Versuche zubewegen wollen, brauchen wir zuverlässige Messungen am Menschen, insbesondere bei jungen Kindern. Das ist also ein weiterer Teil, den wir mit unseren klinischen Mitarbeitern zu erreichen hoffen.
OREFICE: Wir gehen nicht davon aus, dass jeder Mensch mit Autismus eine tiefgreifende Überreaktion auf Berührungen hat. Deshalb versuchen wir gemeinsam mit unseren Mitarbeitern am Beth Israel und Boston Children’s Hospital, ein quantitatives, objektives Maß für somatosensorische Überreaktivität zu finden. Wenn wir dies bei Erwachsenen und auch in einem früheren Alter tun können, wird es uns helfen, festzustellen, welche Patienten eine Überreaktion auf Berührungen aufweisen und daher von dieser Art der Behandlung profitieren können.
OTD: Wie kam die Beziehung zum Labor1636 von Deerfield zustande?
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GINTY: Das Büro für Technologieentwicklung hier in Harvard ist großartig. Diese Gruppe war der Schlüssel, um unser Projekt voranzubringen, denn sie wussten, wer an der Umsetzung der Arbeit interessiert sein würde. Sie wussten, was zu tun war, um ein überzeugendes Argument zu liefern, und wer in der Industrie ein Interesse an der Arbeit hätte und in der Lage wäre, sie in größerem Maßstab voranzutreiben. Sie waren erstaunlich gut darin, Verbindungen herzustellen und die Botschaft unserer Ergebnisse zu übermitteln. In vielerlei Hinsicht glänzt das Büro für Technologieentwicklung hier wirklich, würde ich sagen.
OTD: Wie hat sich aus Ihrer Sicht der Weg von der Entdeckung bis zur Umsetzung gestaltet?
GINTY: Der Grund, warum wir in der Lage waren, unsere Arbeit bis zu diesem Punkt zu bringen, ist, dass wir eine starke Fähigkeit in der Genetik, der Elektrophysiologie und der Verwendung der Maus als Modellsystem entwickelt haben, was es uns ermöglicht hat, nach dem Ort der Dysfunktion zu fragen, der für die Überreaktivität bei Berührungen in ASD-Modellen verantwortlich ist: Handelt es sich um eine Störung der Wirbelsäule? Handelt es sich um eine Störung des peripheren Nervensystems? Ist eine Dysfunktion im Gehirn für die Überreaktivität bei Berührung verantwortlich? Welche Nervenzellen oder Neuronen sind betroffen, und warum? Wir sind in einzigartiger Weise in der Lage, diese Art von Fragen zu stellen. Und darauf haben wir 20 Jahre lang hingearbeitet.
Vor etwa drei Jahren wurde durch die Arbeit von Lauren und ihren Kollegen im Labor deutlich, dass es möglicherweise Möglichkeiten gibt, das periphere Nervensystem zu beeinflussen, um die Überreaktion auf Berührungen bei ASD umzukehren. Aufgrund dieser neuen therapeutischen Möglichkeit wurden der Blavatnik Biomedical Accelerator und die Q-FASTR-Finanzierungsmechanismen ziemlich überzeugend. Die Arbeit bot eine echte Chance für die Umsetzung, die wir mit Begeisterung verfolgen wollten. Und wir waren wiederum in der einzigartigen Lage, nach der potenziellen Übertragbarkeit der Ergebnisse zu fragen. Die finanzielle Unterstützung durch den Blavatnik Accelerator und Q-FASTR sowie ein Zuschuss der Simons Foundation waren entscheidend für die Definition eines pharmakologischen Ansatzes zur Behandlung der Überreaktivität bei Berührungen, der den Nachweis des Prinzips erbringt. Dank dieser Mittel konnte das Projekt so weit vorangetrieben werden, dass es für ein externes Unternehmen attraktiv wurde, die zusätzlichen Ressourcen und Fähigkeiten zu investieren, die erforderlich sind, um die Arbeit voranzutreiben.
OTD: Worauf setzen Sie Ihre Hoffnungen, sowohl für dieses Projekt als auch im Allgemeinen?
GINTY: Nun, das ist ganz einfach. Es wäre ein wahrgewordener Traum, wenn wir dazu beitragen könnten, die Lebensqualität von Menschen mit Autismus und auch ihrer Betreuer zu verbessern.
OREFICE: Als Grundlagenwissenschaftler ist es schwierig zu wissen, wann man etwas gefunden hat, das für die menschliche Gesundheit tatsächlich von Nutzen sein könnte. Aber wenn man merkt, dass man den Menschen helfen und die Art und Weise, wie sie die Welt erleben, verbessern kann, ist das sehr befriedigend. Das motiviert mich, die Grundlagenforschung fortzusetzen. Wenn unser Projekt in das Lab1636 übergeht, werden mein und Davids Labor also weiterhin grundlegende biologische Fragen stellen, um die Mechanismen zu verstehen, durch die taktile Überreaktivität entsteht.
GINTY: Es gibt auch Millionen von Menschen mit chronischen Schmerzen, für die es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt. Unsere Abhängigkeit von Opioiden ist aus offensichtlichen Gründen höchst problematisch. In Zukunft wird sich mein Labor intensiv mit der Molekularbiologie aller Subtypen sensorischer Neuronen befassen. Ich bin optimistisch, dass in den nächsten Jahren neben der Strategie zur Verringerung der taktilen Überreaktivität auch neue Angriffspunkte für Medikamente auf peripheren Neuronen entdeckt werden, die uns neue Wege zur Behandlung chronischer Schmerzen eröffnen werden. Vielleicht wird uns dieser Ansatz im Laufe der Zeit helfen, von unserer klinischen Abhängigkeit von Mu-Opioid-Agonisten wegzukommen.
OTD: Hat sich Ihre Perspektive nach dieser Art von translationaler Erfahrung verändert? David, ich höre, wie Sie über die Suche nach neuen arzneimittelwirksamen Zielen sprechen – wäre das etwas, worüber Sie vor fünf Jahren auf dieselbe Weise nachgedacht hätten?
GINTY: Ich denke, ja, das wäre es gewesen. Aber der Unterschied ist, dass die Technologie jetzt so weit fortgeschritten ist, insbesondere mit der Tiefen-Sequenzierung, dass neue potenzielle Arzneimittelziele für uns sichtbar werden. Meine Erfahrungen mit diesem Projekt machen mich begeistert von der Möglichkeit, unser Wissen über die Biologie des peripheren Nervensystems und medikamentöse Ziele an den sensorischen Neuronen selbst zu nutzen, um neue therapeutische Ansätze zu definieren. Das ist für mich sehr reizvoll. Ich denke, dass es in den nächsten fünf bis sieben Jahren viel Raum für zusätzliche Partnerschaften für parallele oder ergänzende Ansätze geben wird, nicht nur für die Behandlung von Störungen, die mit einer Überreaktion auf leichte Berührungen einhergehen, sondern auch für die Schmerzempfindung.
OREFICE: Das hat meine Perspektive in vielerlei Hinsicht verändert. Als wir vor etwa fünf Jahren mit diesen Projekten an Mäusen begannen, hatten wir keine Ahnung, was wir finden würden. Und wir waren sehr überrascht und ermutigt von den Ergebnissen, den robusten Beobachtungen, die wir gemacht haben.
Was mich am meisten gelehrt hat, ist, der Wissenschaft zu folgen, auf die Daten zu hören und sich mit wirklich intelligenten, fähigen Leuten zu umgeben, einschließlich der Leute im Büro für Technologieentwicklung, die deine Forschung aus anderen Blickwinkeln sehen können, als du sie normalerweise sehen würdest. Das kann alles, was Sie tun, verändern und Ihre Arbeit in eine völlig neue Dimension heben.
Es ist etwas ganz Besonderes, für diese Art von Arbeit in Harvard zu sein. Hier, in der richtigen Umgebung und mit großartigen Mitarbeitern, konnten wir einige wirklich interessante biologische Erkenntnisse gewinnen, von denen wir hoffen, dass sie letztlich den Menschen helfen werden.