Die HIV-Forschung hat seit der Entdeckung der Krankheit in den 1980er Jahren einen langen Weg zurückgelegt. Die antiretrovirale Therapie war ein wichtiger Meilenstein, der das Leben von Millionen von Menschen verändert hat, aber das Ziel ist nun, bis 2020 ein Heilmittel gegen HIV zu finden.
Vor zehn Jahren wurde weltweit zum ersten Mal ein HIV-Patient von der Krankheit geheilt. Der „Berliner Patient“, Timothy Ray Brown, erhielt eine Knochenmarktransplantation von einem Spender, der von Natur aus resistent gegen HIV war. Seit dem Tag der Transplantation hat er keine antiretrovirale Therapie mehr erhalten.
Als der Fall bekannt wurde, drehte die medizinische Welt durch. Hatten wir endlich eine HIV-Heilung erreicht?
Leider bleibt die Antwort: „noch nicht“. Versuche, den Fall des Berliner Patienten zu wiederholen, waren nicht erfolgreich, und Knochenmarktransplantationen sind für HIV-positive Patienten immer noch mit hohen Risiken verbunden. Es gab Verbesserungen bei den antiretroviralen Medikamenten, um die Häufigkeit der Behandlung zu verringern, und HIV-Impfstoffe sind in Vorbereitung, aber eine HIV-Heilung ist nach wie vor schwer zu erreichen.
Im Jahr 2020 nähern wir uns der 50-Jahres-Marke nach der Erstbeschreibung von HIV. Mehrere Organisationen drängen darauf, bis 2020 ein erstes funktionierendes Heilmittel zu entwickeln, das Menschen, die mit HIV leben, gesund und medikamentenfrei macht, ohne das Virus völlig auszulöschen.
HIV-Replikation stoppen
Eines der am weitesten fortgeschrittenen funktionellen HIV-Heilmittel in der Entwicklung zielt darauf ab, die Fähigkeit des Virus, sein genetisches Material zu replizieren und weitere Kopien von sich selbst zu produzieren, zu verhindern. Ein ähnlicher Ansatz wird häufig zur Behandlung von Herpes-Infektionen verwendet, und obwohl er das Virus nicht vollständig beseitigt, kann er seine Verbreitung stoppen.
Das französische Unternehmen Abivax hat in klinischen Versuchen gezeigt, dass dieser Ansatz das Potenzial hat, ein funktionierendes Heilmittel für HIV zu werden. Der Schlüssel zu seinem Potenzial liegt darin, dass es auf das Reservoir der HIV-Viren abzielt, die sich inaktiv in unseren Zellen „verstecken“.
„Die derzeitigen Therapien unterdrücken das Virus im Umlauf, indem sie die Bildung neuer Viren hemmen, aber sie berühren nicht das Reservoir. Wenn man die Behandlung abbricht, kehrt das Virus innerhalb von 10 bis 14 Tagen zurück“, sagte Hartmut Ehrlich, CEO von Abivax, zu mir. „
Das von Abivax entwickelte Medikament bindet an eine bestimmte Sequenz der viralen RNA und hemmt so deren Replikation. In einer Phase IIa-Studie erhielten mehrere Patienten das Medikament zusätzlich zu einer antiretroviralen Therapie. Bei acht von 15 Patienten verringerte sich das HIV-Reservoir nach 28 Tagen um 25 bis 50 % im Vergleich zu denjenigen, die nur eine antiretrovirale Therapie erhielten.
Ehrlich betonte, dass ein Schlüsselfaktor für das Potenzial dieses Medikaments darin besteht, dass es nicht nur auf das HIV-Reservoir abzielt, das sich in den Blutzellen verbirgt, sondern auch auf die latenten Viren, die sich im Darm verstecken, dem größten Reservoir von HIV.
Das Unternehmen plant nun eine klinische Studie der Phase IIb, um die langfristige Wirkung des Medikaments zu bestätigen. „Wir werden etwa 200 Patienten sechs bis neun Monate lang beobachten, um den maximalen Grad der Reservoirverringerung zu ermitteln und festzustellen, wie lange es dauert, bis er erreicht wird“, sagt Ehrlich. „Das wird uns in die erste Hälfte des Jahres 2020 führen, wo wir mit den Vorbereitungen für die Phase III beginnen könnten.“
Shock and kill
Ein weiterer Ansatz, der im Kampf gegen HIV immer beliebter wird, zielt ebenfalls auf das versteckte HIV-Reservoir ab. Bei der „Schock- und Tötungsmethode“ oder „Kick and Kill“ werden Wirkstoffe zur Umkehrung der Latenzzeit eingesetzt, die das schlafende HIV-Reservoir aktivieren oder „kicken“, so dass die antiretrovirale Standardtherapie diese Viren „töten“ kann.
Im Jahr 2016 berichtete eine Gruppe britischer Universitäten über vielversprechende Ergebnisse bei einem Patienten, der mit diesem Ansatz behandelt wurde. Die Nachricht verbreitete sich viral, aber die Forscher warnten alle, dass dies nur vorläufige Ergebnisse waren. Die vollständigen Ergebnisse der 50 Patienten, die an der Studie teilgenommen haben, werden im Laufe dieses Jahres erwartet. Ähnliche erste Ergebnisse meldete kürzlich das israelische Unternehmen Zion Medical.
Gilead, einer der führenden Hersteller von HIV-Medikamenten, hat in Zusammenarbeit mit dem spanischen Biotech-Unternehmen AELIX Therapeutics ebenfalls klinische Versuche mit einem ähnlichen Ansatz gestartet. In Norwegen testet Bionor eine ähnliche Strategie mit einem Doppelimpfstoff. Der eine regt die Produktion von Antikörpern an, die die Replikation von HIV blockieren, während der andere das Reservoir angreift.
Bislang hat dieser Ansatz jedoch sein Potenzial in Studien am Menschen noch nicht bewiesen. Im vergangenen Jahr wurde in einer der am weitesten fortgeschrittenen Studien, in der dieser Schock- und Tötungsansatz getestet wurde – einer Phase Ib/IIa-Studie des Berliner Unternehmens Mologen – berichtet, dass das Medikament zwar bei der Bewältigung von HIV-Infektionen helfen könnte, aber nicht erfolgreich bei der Verringerung des HIV-Reservoirs war. Und eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass die derzeit verfügbaren Mittel zur Umkehrung der Latenzzeit nur weniger als 5 % des HIV-Reservoirs aktivieren.
Immuntherapie
Was HIV so gefährlich macht, ist, dass es das Immunsystem angreift und die Menschen ungeschützt gegen Infektionen zurücklässt. Aber was wäre, wenn wir die Immunzellen so aufladen könnten, dass sie sich wehren? Das ist der Grund für Immuntherapien.
Forscher in Oxford und Barcelona berichteten letztes Jahr, dass fünf von 15 Patienten in einer klinischen Studie sieben Monate lang ohne antiretrovirale Therapie HIV-frei waren, dank einer Immuntherapie, die das Immunsystem gegen das Virus in Gang setzt. Ihr Ansatz für eine funktionelle HIV-Heilung kombiniert ein Medikament zur Aktivierung des verborgenen HIV-Reservoirs mit einem Impfstoff, der eine tausendmal stärkere Immunreaktion auslösen kann als üblich.
Während sie zeigten, dass die Immuntherapie gegen HIV wirksam sein kann, müssen die Ergebnisse noch bestätigt werden, ebenso wie die Frage, warum einige Patienten ansprechen und andere nicht.
Bill Gates hat die Entwicklung von HIV-Immuntherapien stark unterstützt. Eine seiner Investitionen ist Immunocore. Dieses Unternehmen in Oxford hat T-Zell-Rezeptoren entwickelt, die HIV aufspüren und binden können und die T-Zellen des Immunsystems anweisen, alle HIV-infizierten Zellen abzutöten, selbst wenn deren HIV-Spiegel sehr niedrig sind – wie es bei den Zellen des HIV-Reservoirs häufig der Fall ist. Der Ansatz hat sich in menschlichen Gewebeproben bewährt, und der nächste Schritt wird sein, zu bestätigen, ob er bei Menschen mit HIV funktioniert.
Eine der am weitesten fortgeschrittenen Immuntherapien ist jedoch ein Impfstoff, der von der französischen Firma InnaVirVax entwickelt wird. Der Impfstoff stimuliert die Produktion von Antikörpern gegen das HIV-Protein 3S, so dass T-Zellen das Virus angreifen. „Unser Ansatz unterscheidet sich völlig von anderen Impfstoffen, die eine HIV-spezifische Reaktion hervorrufen“, so Joël Crouzet, CEO von InnaVirVax. „
Nach Abschluss einer Phase-2a-Studie testet InnaVirVax seinen Impfstoff nun in Kombination mit einem DNA-basierten Impfstoff des finnischen Unternehmens FIT Biotech, von dem beide Parteien erwarten, dass er zu einer funktionellen Heilung führen könnte.
Gene Editing
Schätzungsweise 1 % der Menschen auf der Welt sind von Natur aus immun gegen HIV. Der Grund dafür ist eine genetische Mutation des Gens, das für CCR5 kodiert, ein Protein auf der Oberfläche von Immunzellen, das der HIV-Virus benutzt, um in sie einzudringen und sie zu infizieren. Menschen mit dieser Mutation fehlt ein Teil des CCR5-Proteins, so dass sich HIV nicht an dieses Protein binden kann.
Mit Hilfe der Genbearbeitung wäre es theoretisch möglich, unsere DNA zu verändern und diese Mutation einzuführen, um HIV zu stoppen. Das US-Unternehmen Sangamo Therapeutics ist einer der fortschrittlichsten Entwickler dieses Ansatzes. Das Unternehmen extrahiert die Immunzellen des Patienten und verwendet Zinkfingernukleasen, um deren DNA so zu verändern, dass sie gegen HIV resistent werden.
Sangamo berichtete 2016, dass vier von neun Patienten, die mit dieser Gentherapie in einem der Arme einer Phase-II-Studie behandelt wurden, in der Lage waren, ohne antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbaren HIV-Spiegeln zu bleiben, und die vollständigen Ergebnisse der Studie werden für dieses Jahr erwartet.
In Zukunft könnte dies mit CRISPR-Cas9 geschehen, einem Gen-Editing-Tool, das viel einfacher und schneller herzustellen ist als bisher. Allerdings ist CRISPR-Gene Editing sehr umstritten, nachdem damit die ersten genmanipulierten Babys der Welt gezeugt wurden.
Diese „CRISPR-Babys“ tragen eine Mutation, die sie vor einer HIV-Infektion schützt. Wissenschaftler auf der ganzen Welt haben jedoch die Ethik der Veränderung menschlicher DNA in Frage gestellt, ohne die möglichen Folgen zu kennen. Tatsächlich gibt es jetzt Beweise dafür, dass Menschen, die diese Mutationen tragen, einem Risiko ausgesetzt sind, sich mit bestimmten Infektionen anzustecken und früher zu sterben.
Wann werden wir ein HIV-Heilmittel haben?
Obwohl es mehrere Ansätze gibt, die letztendlich zu einem funktionierenden HIV-Heilmittel führen könnten, gibt es noch einige Herausforderungen. Eine der größten Sorgen im Zusammenhang mit HIV-Behandlungen ist die Fähigkeit des Virus, schnell zu mutieren und Resistenzen zu entwickeln. Für viele dieser neuen Ansätze gibt es noch keine Daten darüber, ob das Virus in der Lage ist, resistent zu werden.
Bislang hat keines dieser funktionellen Heilmittel das späte Stadium der klinischen Erprobung erreicht, was bedeutet, dass es unwahrscheinlich ist, dass wir das Ziel, bis 2020 ein HIV-Heilmittel zu haben, erreichen werden. Dieses Jahr wird jedoch wahrscheinlich einen wichtigen Meilenstein markieren, da in diesem Jahr die ersten Studien in der Spätphase beginnen sollen. Wenn sie erfolgreich sind, könnte das erste funktionierende HIV-Heilmittel in zehn Jahren zugelassen werden.
Dieser Artikel wurde ursprünglich im September 2016 veröffentlicht und von Evelyn Warner verfasst. Er wurde seitdem aktualisiert, um den neuesten Entwicklungen in der HIV-Forschung Rechnung zu tragen.
Bilder über Abivax und