Glycerin
Glycerin (C3H8O3, CAS Reg. Nr. 56-81-5) ist auch als 1,2,3-Propantriol bekannt (Abb. 5.1B). Es ist eine natürliche Verbindung, eine zähflüssige, sirupartige, farblose und geruchlose Flüssigkeit mit einem süßen Geschmack. Chemisch gesehen handelt es sich um ein Polyol (einen mehrwertigen Alkohol), da es drei Hydroxylgruppen (OH) enthält. Es ist hygroskopisch und daher ein Feuchthaltemittel (ähnlich wie Propylenglykol). Es ist mit Wasser und Alkohol mischbar und hat einen Siedepunkt von 290°C und einen Gefrierpunkt von 17°C.86
Glycerin ist für lebende Organismen essentiell. Es bildet das Rückgrat der Triglyceride, Ester aus Glycerin und drei Fettsäuren87 , die in Menschen, Tieren und Pflanzen vorkommen. Es ist das älteste organische Molekül, das vom Menschen isoliert wurde, da es bereits 2800 v. Chr. durch Erhitzen von Fetten in Gegenwart von Asche zur Herstellung von Seife gewonnen wurde.88 Als Substanz wurde es 1779 zufällig von K. W. Scheele, einem schwedischen Chemiker, entdeckt, als er eine Mischung aus Olivenöl und Bleimonoxid erhitzte.89 Scheele stellte später fest, dass andere Metalle und Glyceride die gleiche chemische Reaktion hervorrufen, die Glycerin und Seife ergibt, und veröffentlichte 1783 eine Beschreibung seiner Zubereitungsmethode in den Transaktionen der Königlichen Akademie von Schweden. Scheele’s Methode wurde einige Jahre lang für die kommerzielle Herstellung von Glycerin verwendet. Der Name wurde von dem griechischen Wort glykys abgeleitet, was so viel wie süß bedeutet, und wurde von einem französischen Wissenschaftler, M.E. Chevreul, im 19. Jahrhundert. 1823 erhielt Chevreul das erste Patent für ein neues Verfahren zur Herstellung von Fettsäuren aus mit Alkali behandelten Fetten, das auch die Rückgewinnung des bei diesem Prozess freigesetzten Glycerins umfasste. Glycerin wurde zu einer Verbindung von strategischem Wert, als es für die Herstellung von Nitroglycerin verwendet wurde. 1866 entdeckte Alfred Nobel, dass die Mischung von Nitroglycerin mit dem siliziumhaltigen Sedimentgestein Kieselgur, einer in Deutschland abgebauten Form von Kieselerde, die Flüssigkeit in eine formbare Paste verwandeln konnte, die als Dynamit bekannt wurde und die man kneten und zu Stäben formen konnte, um das Gestein durch einen Zünder zu sprengen, der durch einen starken Stoß aktiviert wurde. Glycerin wurde bald zu einer strategischen militärischen Ressource. Als die Nachfrage nach Glycerin im Ersten Weltkrieg das Angebot der Seifenindustrie überstieg, wurden aus Gründen der militärischen Sicherheit in Europa und den Vereinigten Staaten die ersten synthetischen Produktionsanlagen errichtet, in denen Glycerin für Waffen durch mikrobielle Zuckergärung hergestellt wurde.90
Glycerin wird durch Verseifung (Hydrolyse) von tierischen Fetten und Umesterung von pflanzlichen Fetten hergestellt (Abb. 5.3). Bei beiden Verfahren fallen 10 Gewichtsprozent Glycerin als Nebenprodukt an. Es kann auch synthetisch aus Propylen mit Hilfe des Epichlorhydrin-Verfahrens hergestellt werden91 , was jedoch nicht kosteneffizient ist. Im Jahr 2000 betrug die geschätzte Weltproduktion von Glycerin 500.000 Tonnen. Im Jahr 1999 betrug die importierte und/oder produzierte Menge 227.000 Tonnen in Europa und etwa 28.000 Tonnen im Vereinigten Königreich.92 Die Produktion in den Vereinigten Staaten wurde zwischen 2000 und 2004 auf 350.000 Tonnen jährlich geschätzt.93 Neuere Daten deuten auf eine weltweite Jahresproduktion von 2 Millionen Tonnen hin, was hauptsächlich auf die boomende Herstellung von Biodiesel und Oleochemikalien zurückzuführen ist.94 Infolgedessen übersteigt das Angebot die Nachfrage.
Abbildung 5.3. Glycerinherstellung durch Verseifung und Umesterung von Fetten.
Glycerin hat viele Anwendungen. Es ist ein Bestandteil zahlreicher Produkte und ein Zwischenprodukt in der Industrie zur Herstellung von Seifen, Waschmitteln und Glycerinestern. Man findet es in Konsumgütern wie Arzneimitteln, Kosmetika, Tabak, Lebensmitteln und Getränken sowie in Farben, Harzen und Papier. Die häufigsten Verwendungszwecke sind Zwischenprodukte und Monomere in Harzen, Polyolen und Polyurethanen (20 %), in Kosmetika (20 %), als chemisches Zwischenprodukt bei der Synthese anderer Chemikalien (15 %) sowie in Arzneimitteln, Tabak, Industrieflüssigkeiten, Zellulosefolien und Lebensmitteln (jeweils <10 %).92 Der GRAS-Status wurde ihm erstmals 1959 von der FDA zuerkannt.89 Derzeit ist es als GRAS-Stoff für Lebensmittel mit mehreren Verwendungszwecken (21CFR 182.1320) und als Stoff, der aus Papier- und Pappprodukten migriert (21CFR 182.90), zur Verwendung in bestimmten Lebensmittelverpackungsmaterialien aufgelistet. Es ist ein Feuchthaltemittel, Lösungsmittel, Süßstoff und Konservierungsmittel. Eine weitere wichtige, wenn auch indirekte Verwendung in der Lebensmittelverarbeitung sind Monoglyceride, die Glycerinester von Fettsäuren, die als Emulgatoren und Stabilisatoren für viele Produkte verwendet werden.89 Es gibt spezifische Normen für die pharmazeutische Qualität, wobei sich die Definitionen der United States und der European Pharmacopeia geringfügig unterscheiden. Es sollte eine Reinheit von mindestens 98,0 % aufweisen und ≤5 ppm Schwermetalle, ≤10 ppm Chloride, ≤30-35 ppm halogenierte Verbindungen, ≤2,0-5,0 % Wasser und ≤10 ppm Aldehyde enthalten.95
Daten aus Human- und Tierstudien deuten darauf hin, dass Glycerin im Darm und im Magen schnell absorbiert, im extrazellulären Raum verteilt und ausgeschieden wird.96 Es wird von der Glycerinkinase vor allem in der Leber (80-90 %) und den Nieren (10-20 %) zu Alpha-Glycerophosphat phosphoryliert und in die Standard-Stoffwechselwege zur Bildung von Glukose und Glykogen eingebaut.96,97 Glycerinkinase findet sich auch in der Darmschleimhaut, im braunen Fettgewebe, im lymphatischen Gewebe, in der Lunge und in der Bauchspeicheldrüse. Glycerin kann auch in der Leber mit freien Fettsäuren kombiniert werden, um Triglyceride zu bilden (Lipogenese), die in das Fettgewebe verteilt werden. Die Umsatzrate ist direkt proportional zum Plasmaglycerinspiegel.98
Glycerin wird seit über 100 Jahren in vielen industriellen und pharmazeutischen Anwendungen sicher verwendet und ist allgemein als gesundheitlich unbedenklich anerkannt. Eine Exposition am Arbeitsplatz kann bei der Herstellung, Verarbeitung oder Verwendung von Produkten, die Glycerin enthalten, auftreten. Der dermale Weg gilt als der wichtigste Expositionsweg, obwohl auch das Einatmen von Aerosolen, die beim Aufsprühen von Harzen oder Farben freigesetzt werden, vorkommen kann.92 Der OSHA-Grenzwert (PEL) für die Inhalation von Glycerinnebel beträgt 15 mg/m3 als Gesamtstaub und 5 mg/m3 für die lungengängige Fraktion (<10 μm Partikelgröße).99 ACGIH hat einen TLV von 10 mg/m3 festgelegt. Die Exposition der Verbraucher gegenüber Glycerin erfolgt hauptsächlich durch seine Verwendung in Lebensmitteln, Kosmetika, Toilettenartikeln und Arzneimitteln, hauptsächlich dermal, aber auch oral als direkter Lebensmittelzusatz, indirekt durch Zellulosefolien, die für Lebensmittelanwendungen verwendet werden, und über oral verabreichte Arzneimittel und Mundhygieneprodukte. Darüber hinaus gibt es eine begrenzte dermale Exposition von Verbrauchern durch den Kontakt mit Farben, Druckfarben, Harzen und Matrizen, die Glycerin enthalten.92 Gesunde Menschen können orale Dosen von bis zu 1,5 g/kg oder weniger leicht vertragen, wobei nur eine leichte Diurese auftritt. In Tierstudien wurden orale LD50-Werte von >24 g/kg bei Ratten ermittelt.100,101 Bei Mäusen und Meerschweinchen betrugen die oralen LD50-Werte 23 bzw. 10 g/kg.100 In einer Studie zur wiederholten oralen Verabreichung an Ratten über 2 Jahre wurde ein NOAEL-Wert von 10 g/kg pro Tag ermittelt.100 Für die akute dermale Toxizität wurde eine einmalige LD50 von >18 g/kg für Kaninchen ermittelt.100 Glycerin gilt nicht als haut- oder augenreizend.92 In einer Studie zur intravenösen Verabreichung beim Menschen (zur Kontrolle eines Hirnödems) wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt,102 während in einer Studie zur chronischen Einnahme ein Anstieg der Plasmatriglyceride festgestellt wurde.103
In E-Zigaretten wird Glycerin hauptsächlich wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften und weil es ein dickes, gut sichtbares Aerosol erzeugt, verwendet. Anekdotische Beweise haben gezeigt, dass es einen milderen Rachendruck verursacht als Propylenglykol. Aus diesem Grund wird es häufiger in nikotinarmen oder nikotinfreien Liquids verwendet und erleichtert das Muster der direkten Lungeninhalation (wobei der Benutzer das Aerosol direkt in die Lunge inhaliert, anstatt es in der Mundhöhle zu behalten, wenn er einen Zug nimmt und es anschließend inhaliert).
Wie bei Propylenglykol erfolgt die Glycerinexposition bei der Verwendung von E-Zigaretten durch Inhalation des durch Erhitzen erzeugten Aerosols. Für diesen Expositionsweg gibt es nur begrenzte Belege. In einer Studie an Sprague-Dawley-Ratten wurde die Inhalation von Glycerin-Aerosol nur über die Nase für 2 und 13 Wochen (5 Tage pro Woche, 6 Stunden pro Tag) untersucht.104 Die mittleren Expositionskonzentrationen des Aerosols betrugen 0, 7,00±0,08, 1,93±0,123 und 3,91±0,458 mg Glycerin/L gefilterter Raumluft. Der mediane aerodynamische Massendurchmesser (MMAD) wurde mit <1,5 μm angegeben. Alle Ratten wurden einer vollständigen Nekropsie unterzogen, und die bezeichneten Gewebe wurden gewogen und histopathologisch untersucht, während das Blut entnommen und auf spezifische hämatologische und klinisch-chemische Parameter analysiert wurde. Der einzige wichtige Befund war eine minimale bis leichte Plattenepithelmetaplasie der Epithelauskleidung an der Basis des Kehldeckels. Es gab keine Auswirkungen auf das Gewicht von Lunge, Leber, Niere, Gehirn und Herz.
Die derzeitige Evidenz ist begrenzt, gibt aber keinen Anlass zur Sorge über schwerwiegende nachteilige Auswirkungen der Verwendung von Glycerin in E-Zigaretten. Die systematische Aufnahme von Glycerin scheint einigermaßen sicher zu sein. Die rechtlichen Aspekte sind ähnlich wie bei Propylenglykol. Es ist wichtig, die Verwendung von Glycerin in pharmazeutischer Qualität in E-Zigaretten-Liquids einzuführen. Die Forschung über seine Sicherheit bei langfristiger Inhalation sollte ausgeweitet werden, während langfristige epidemiologische Studien über e-Zigaretten-Benutzer schließlich sein Sicherheitsprofil bewerten werden. Schließlich sollte die Verwendung alternativer Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften (die als Lösungsmittel wirken und ein sichtbares Aerosol erzeugen) bewertet werden.