Die wissenschaftliche Forschung hat zur Entwicklung zahlreicher Impfstofftypen geführt, die auf sichere Weise Immunreaktionen auslösen, die vor Infektionen schützen, und Forscher untersuchen weiterhin neue Impfstoffstrategien zur Vorbeugung bestehender und neuer Infektionskrankheiten. In den letzten Jahrzehnten wurden große Fortschritte beim Verständnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen den krankheitsverursachenden Mikroben und ihren menschlichen Wirten erzielt. Diese Erkenntnisse sowie Fortschritte bei den Labortechniken und -technologien haben die Entwicklung neuer Arten von Impfstoffen begünstigt.
Ganzerreger-Impfstoffe
Traditionelle Impfstoffe bestehen aus ganzen Krankheitserregern, die abgetötet oder geschwächt wurden, so dass sie keine Krankheiten verursachen können. Solche Ganzerreger-Impfstoffe können starke schützende Immunreaktionen hervorrufen. Viele der heute im klinischen Einsatz befindlichen Impfstoffe fallen in diese Kategorie. Allerdings kann nicht jede krankheitsverursachende Mikrobe mit einem Ganzerreger-Impfstoff wirksam bekämpft werden.
Wissenschaftler beschrieben die Fähigkeit inaktivierter oder abgetöteter Mikroben, Immunität zu erzeugen, erstmals im 19. Dies führte zur Entwicklung inaktivierter Impfstoffe, die durch Abtöten des Erregers mit Chemikalien, Hitze oder Strahlung hergestellt werden. Ein aktuelles Beispiel ist Havrix, ein inaktivierter Impfstoff gegen das Hepatitis-A-Virus, der vom NIAID und Partnern entwickelt und 1995 in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde.
Fortschritte in der Gewebekulturtechnik in den 1950er Jahren ermöglichten die Entwicklung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen, die eine im Labor abgeschwächte Version der lebenden Mikrobe enthalten. Der Impfstoff gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) ist ein Beispiel dafür. Diese Impfstoffe lösen starke Immunreaktionen aus, die nach nur einer oder zwei Dosen eine lebenslange Immunität verleihen können. Abgeschwächte Lebendimpfstoffe sind für bestimmte Viren relativ leicht herzustellen, für komplexere Krankheitserreger wie Bakterien und Parasiten dagegen schwierig.
Moderne gentechnische Verfahren haben die Schaffung chimärer Viren ermöglicht, die genetische Informationen von verschiedenen Elternviren enthalten und deren biologische Eigenschaften aufweisen. Ein vom NIAID entwickelter chimärer Lebendimpfstoff, der aus einem Dengue-Virus-Grundgerüst mit Oberflächenproteinen des Zika-Virus besteht, wird derzeit in einem frühen Stadium an Menschen getestet.
Untereinheiten-Impfstoffe
Anstatt des gesamten Erregers enthalten Untereinheiten-Impfstoffe nur die Komponenten oder Antigene, die das Immunsystem am besten stimulieren. Obwohl dieses Design die Impfstoffe sicherer und einfacher herzustellen macht, erfordert es oft die Zugabe von Adjuvantien, um eine starke schützende Immunantwort hervorzurufen, da die Antigene allein nicht ausreichen, um eine angemessene Langzeitimmunität zu induzieren.
Wenn nur die wesentlichen Antigene in einen Impfstoff aufgenommen werden, können die Nebenwirkungen minimiert werden, wie die Entwicklung einer neuen Generation von Keuchhustenimpfstoffen zeigt. Die ersten Keuchhustenimpfstoffe, die in den 1940er Jahren eingeführt wurden, enthielten inaktivierte Bordetella pertussis-Bakterien. Obwohl sie wirksam waren, verursachten Keuchhustenimpfstoffe mit ganzen Zellen häufig leichte Nebenwirkungen wie Fieber und Schwellungen an der Injektionsstelle. Dies veranlasste viele Menschen, den Impfstoff zu meiden, und in den 1970er Jahren führten die sinkenden Impfraten zu einem Anstieg der Neuinfektionen. Die Grundlagenforschung am NIAID und anderswo sowie die vom NIAID unterstützte klinische Arbeit führten zur Entwicklung azellulärer (keine Zellen enthaltender) Pertussis-Impfstoffe, die auf einzelnen, gereinigten B. pertussis-Komponenten basieren. Diese Impfstoffe sind ähnlich wirksam wie Ganzzellimpfstoffe, verursachen aber viel seltener Nebenwirkungen.
Einige Impfstoffe zur Vorbeugung bakterieller Infektionen basieren auf den Polysacchariden oder Zuckern, die die äußere Hülle vieler Bakterien bilden. Der erste zugelassene Impfstoff gegen Haemophilus influenzae Typ B (Hib), der am National Institute of Child Health and Human Development des NIH entwickelt und von Forschern des NIAID weiterentwickelt wurde, war ein Polysaccharid-Impfstoff. Sein Nutzen war jedoch begrenzt, da er bei Säuglingen – der Altersgruppe mit der höchsten Inzidenz von Hib-Erkrankungen – keine starken Immunreaktionen hervorrief. NIH-Forscher entwickelten daraufhin einen so genannten Konjugatimpfstoff, bei dem das Hib-Polysaccharid mit einem Proteinantigen verbunden oder „konjugiert“ wird, um einen besseren Schutz zu bieten. Diese Formulierung erhöhte die Fähigkeit des Immunsystems von Kleinkindern, das Polysaccharid zu erkennen und eine Immunität zu entwickeln, erheblich. Heute sind Konjugatimpfstoffe zum Schutz gegen Hib-, Pneumokokken- und Meningokokkeninfektionen erhältlich.
Andere Impfstoffe gegen bakterielle Erkrankungen, wie Diphtherie- und Tetanusimpfstoffe, zielen darauf ab, Immunreaktionen gegen krankheitsverursachende Proteine oder Toxine hervorzurufen, die von den Bakterien abgesondert werden. Die Antigene in diesen so genannten Toxoid-Impfstoffen sind chemisch inaktivierte Toxine, so genannte Toxoide.
In den 1970er Jahren läuteten Fortschritte in der Labortechnik die Ära der Gentechnik ein. Ein Jahrzehnt später wurde die Technologie der rekombinanten DNA – mit der DNA aus zwei oder mehr Quellen kombiniert werden kann – zur Entwicklung des ersten rekombinanten Proteinimpfstoffs, des Hepatitis-B-Impfstoffs, genutzt. Bei dem Impfstoffantigen handelt es sich um ein Hepatitis-B-Virusprotein, das von Hefezellen produziert wird, in die der genetische Code für das Virusprotein eingefügt wurde.
Auch Impfstoffe zur Vorbeugung von Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) basieren auf rekombinanten Proteinantigenen. In den frühen 1990er Jahren entdeckten Wissenschaftler des National Cancer Institute des NIH, dass Proteine aus der äußeren Hülle des HPV Partikel bilden können, die dem Virus sehr ähnlich sind. Diese virusähnlichen Partikel (VLPs) lösen eine ähnliche Immunreaktion aus wie das natürliche Virus, sind aber nicht infektiös, da sie nicht das genetische Material enthalten, das das Virus zur Replikation in den Zellen benötigt. NIAID-Wissenschaftler haben einen experimentellen VLP-Impfstoff zur Vorbeugung von Chikungunya entwickelt, der in einer frühen klinischen Studie robuste Immunreaktionen auslöste.
Wissenschaftler des NIAID und anderer Einrichtungen entwickeln auch neue Strategien, um dem Immunsystem Antigene aus Proteinuntereinheiten zu präsentieren. Im Rahmen der Bemühungen um die Entwicklung eines universellen Grippeimpfstoffs haben NIAID-Wissenschaftler einen experimentellen Impfstoff mit dem Protein Ferritin entwickelt, das sich selbst zu mikroskopisch kleinen Stücken, so genannten Nanopartikeln, zusammensetzen kann, die ein Proteinantigen enthalten. Ein experimenteller Influenza-Impfstoff auf Nanopartikelbasis wird derzeit in einem frühen Stadium der Studie am Menschen untersucht. Die auf Nanopartikeln basierende Technologie wird auch als Plattform für die Entwicklung von Impfstoffen gegen das MERS-Coronavirus, das Respiratorische Synzytialvirus (RSV) und das Epstein-Barr-Virus bewertet.
Auch andere, relativ neue Fortschritte bei den Labortechniken, wie die Fähigkeit, atomare Strukturen von Proteinen zu lösen, haben zu Fortschritten bei der Entwicklung von Untereinheiten-Impfstoffen beigetragen. Durch die Lösung der dreidimensionalen Struktur eines Proteins auf der RSV-Oberfläche, das an einen Antikörper gebunden ist, konnten die NIAID-Wissenschaftler beispielsweise einen Schlüsselbereich des Proteins identifizieren, der für neutralisierende Antikörper sehr empfindlich ist. Sie waren dann in der Lage, das RSV-Protein zu modifizieren, um die Strukturform zu stabilisieren, in der es die neutralisierungsempfindliche Stelle aufweist.
Während sich die meisten Untereinheit-Impfstoffe auf einen bestimmten Erreger konzentrieren, entwickeln Wissenschaftler auch Impfstoffe, die einen breiten Schutz gegen verschiedene Krankheiten bieten könnten. NIAID-Forscher haben 2017 eine frühe klinische Studie mit einem Impfstoff gestartet, der durch Mücken übertragene Krankheiten wie Malaria, Zika, Chikungunya und Dengue-Fieber verhindern soll. Der experimentelle Impfstoff, der eine Immunreaktion auf Mückenspeichel und nicht auf ein spezifisches Virus oder einen Parasiten auslösen soll, enthält vier rekombinante Proteine aus Mückenspeicheldrüsen.
Nukleinsäure-Impfstoffe
Ein weiterer Forschungsansatz zur Impfung umfasst die Einführung von genetischem Material, das für das Antigen oder die Antigene kodiert, gegen die eine Immunreaktion angestrebt wird. Die körpereigenen Zellen nutzen dann dieses genetische Material, um die Antigene zu produzieren. Zu den potenziellen Vorteilen dieses Ansatzes gehören die Stimulierung breiter, langfristiger Immunreaktionen, die ausgezeichnete Stabilität des Impfstoffs und die relativ einfache Herstellung von Impfstoffen in großem Maßstab. Viele solcher Impfstoffe befinden sich in der Forschungspipeline, obwohl derzeit keiner für die Verwendung beim Menschen zugelassen ist.
DNA-Plasmid-Impfstoffe bestehen aus einem kleinen zirkulären Stück DNA, einem so genannten Plasmid, das Gene trägt, die für Proteine des betreffenden Erregers kodieren. Das Herstellungsverfahren für DNA-Plasmid-Impfstoffe ist gut etabliert, so dass experimentelle Impfstoffe schnell entwickelt werden können, um neu auftretende oder wieder auftauchende Infektionskrankheiten zu bekämpfen. Das Vaccine Research Center des NIAID hat bereits DNA-Impfstoffkandidaten entwickelt, um bei Ausbrüchen von Viruserkrankungen wie dem SARS-Coronavirus (SARS-CoV) im Jahr 2003, der Vogelgrippe H5N1 im Jahr 2005, der Grippepandemie H1N1 im Jahr 2009 und dem Zika-Virus im Jahr 2016 zu helfen. Die Zeit von der Auswahl der Virusgene, die in den Impfstoff aufgenommen werden sollen, bis zum Beginn der klinischen Studien am Menschen verkürzte sich von 20 Monaten bei SARS-CoV auf etwas mehr als drei Monate beim Zika-Virus.
Auch Impfstoffe auf der Grundlage von Boten-RNA (mRNA), einem Zwischenprodukt zwischen DNA und Protein, werden derzeit entwickelt. Die jüngsten technologischen Fortschritte haben die Probleme mit der Instabilität der mRNA und der Schwierigkeit, sie in die Zellen einzubringen, weitgehend überwunden, und einige mRNA-Impfstoffe haben bereits ermutigende Ergebnisse gezeigt. So haben beispielsweise vom NIAID unterstützte Forscher einen experimentellen mRNA-Impfstoff entwickelt, der Mäuse und Affen nach einer einzigen Dosis vor einer Infektion mit dem Zika-Virus schützte.
Anstatt DNA oder mRNA direkt in Zellen einzubringen, verwenden einige Impfstoffe ein harmloses Virus oder Bakterium als Vektor oder Träger, um genetisches Material in Zellen einzubringen. Mehrere solcher rekombinanten Vektorimpfstoffe sind zum Schutz von Tieren vor Infektionskrankheiten, einschließlich Tollwut und Staupe, zugelassen. Viele dieser Veterinärimpfstoffe basieren auf einer von NIAID-Forschern in den 1980er Jahren entwickelten Technologie, bei der abgeschwächte Versionen eines Pockenvirus verwendet werden, um das genetische Material des Erregers einzubringen. Heute entwickeln und bewerten vom NIAID unterstützte Wissenschaftler rekombinante vektorisierte Impfstoffe zum Schutz des Menschen vor Viren wie HIV, Zika- und Ebola-Viren.