Renale Glukosurie

Es gibt zwei Arten des Glukosetransports: den erleichterten und den sekundären aktiven Transport. Der fazilitative Transport kommt im Wesentlichen in allen Zelltypen vor und wird durch den Konzentrationsgradienten an den Zellmembranen angetrieben. Diese Form des Glukosetransports wird vorwiegend durch Mitglieder der GLUT-Transporterfamilie vermittelt. Der sekundäre aktive Transport findet im Darm und in den Nierentubuli (vor allem im proximalen Tubulus) statt und wird durch Mitglieder der SGLT-Transporterfamilie vermittelt. Die GLUTs werden von den SLC2-Genen und die SGLTs von den SLC5-Genen kodiert.

Die Reabsorption von Glukose erfolgt vorwiegend an der Bürstensaummembran des gewundenen Segments des proximalen Tubulus. Glukose gelangt an der luminalen Seite der proximalen Tubuluszellen durch einen aktiven, carrier-vermittelten Transportprozess in die Zelle, der Energie benötigt, die durch den Natriumgradienten zwischen den intra- und extrazellulären Kompartimenten bereitgestellt wird, der durch die Natrium-Kalium-ATPase erzeugt wird. Glukose tritt zusammen mit Natrium in die Zelle ein, und Natrium verlässt die Zelle an der basolateralen Seite der Zelle, was natriumunabhängig ist und einen erleichterten Transport darstellt, der keine Energie benötigt.

Es gibt zwei verschiedene Familien von Glukosetransportern, die im proximalen Tubulus exprimiert werden:

(i) Die apikalen Transporter sind SGLT-1 (Typ 1) und SGLT-2. Diese Transporter benötigen Energie und sind natriumabhängig.

(ii) Die in der basolateralen Domäne exprimierten Glukosetransporter sind GULT-1 und GLUT-2, die weder Energie noch Natrium oder ein anderes Ion benötigen.

Im anfänglichen proximalen Tubulus (als S1 bezeichnet) werden nur SGLT-2 und GLUT-2 exprimiert, während SGLT-1 und GLUT-1 im distalen medullären Teil des proximalen Tubulus (als S3 bezeichnet) exprimiert werden. Die Affinität von SGLT-2 ist geringer als die von SGLT-1. SGLT2 ist ein Glukosetransporter mit niedriger Affinität und hoher Kapazität. Er transportiert nur ein Molekül Glukose, während SGLT1 ein Glukosetransporter mit hoher Affinität und niedriger Kapazität ist und zwei Moleküle Glukose transportiert. Diese Transporter binden zunächst Natrium, bevor sie Glukose binden, und der von der Na+/K+-ATPase erzeugte elektrochemische Natriumgradient ist die treibende Kraft für die Symporteraktivität. Unter normalen Bedingungen variiert die Expression dieser Transporter nicht, so dass die Kapazität der Nieren zur Rückresorption von Glukose konstant ist. Außerdem gibt es keine Hormone, die diese Transporter beeinflussen.

SGLT1 und SGLT2 sind Mitglieder der SLC5A-Genfamilie (auch bekannt als Natriumsubstrat-Symporter-Genfamilie). Zwölf dieser Gene wurden im menschlichen Genom identifiziert, das mehr als 230 Mitglieder hat; mehrere von ihnen (einschließlich SGLT1 und SGLT2) sind am Natrium-Glukose-Transport beteiligt. Die SGLT-Mitglieder sind multifunktionale membrangebundene Proteine. Neben Glukose sind sie auch am natriumgekoppelten Transport von anderen Zuckern, Monocarboxylaten, Aminosäuren, Vitaminen, Ionen und Osmolyten beteiligt. Sie weisen auch Natrium-Uniporter-Aktivität, Kanäle für Harnstoff und Wasser, Glukosesensorik und Tumorunterdrückung auf.

Eine Störung der Glukoserückresorption verursacht nicht nur eine Glykosurie, sondern beeinträchtigt auch die Absorption von Wasser und Ionen. Ein Rückgang der Glukoserückresorption geht mit einem Verlust von etwa 70 % des am Glomerulus gefilterten Wassers einher. Da die Kalziumrückresorption im proximalen Tubulus der Wasserrückresorption folgt, ist die Glykosurie im Allgemeinen mit einer erhöhten Kalziumausscheidung verbunden.

SGLT2 ist der Hauptfaktor für die renale Glukoserückresorption. SGLT2 ist ein Natrium-Glukose-Cotransporter mit niedriger Affinität, der für den Großteil der tubulären Rückresorption von gefilterter Glukose verantwortlich ist. Er ist für 80-90 % der renalen Glukoserückresorption verantwortlich. Das SGLT2-Gen kodiert für ein Natrium-Glukose-Cotransporter-Protein, das 672 Aminosäurereste enthält. Es wird fast ausschließlich im luminalen Bürstensaum des frühen proximalen Tubulus (S1 genannt) der Nierenrinde exprimiert und in viel geringerem Maße in anderen Organen wie Leber, Gehirn, Schilddrüse, Muskel und Herz. Es weist eine 59%ige Homologie mit SGLT-1 auf und hat 14 mutmaßliche Transmembrandomänen. Es ist auf Chromosom 6 lokalisiert.

SGLT1 ist ein Protein mit 664 Aminosäureresten und ist ein Cotransporter-Protein mit hohem Aminosäuregehalt, das stark im Dünndarm und bis zu einem gewissen Grad in der Niere in der Nähe des proximalen medullären Tubulus (S3 genannt) exprimiert wird. Es hat ein Molekulargewicht von etwa 73 kDa und 13 Transmembrandomänen. Es ist für die Rückresorption des größten Teils der restlichen Glukose verantwortlich. Trotz der Homologie zwischen den beiden, ist nur eine Mutation üblich: Arg137His. Das menschliche intestinale SGLT1 wurde auf Chromosom 22 lokalisiert.

Zu den anderen Co-Transportern dieser Familie gehören SGLT4, SGLT5, SGLT6 und SMIT1, die in verschiedenen Geweben, einschließlich der Nieren, exprimiert werden. SGLT3 ist ein Glukose-gesteuerter Ionenkanal, der in cholinergen Neuronen und der neuromuskulären Verbindung exprimiert wird und möglicherweise eine Rolle bei der durch die Ernährung ausgelösten Darmmotilität spielt.

Die erleichterten Glukosetransporter haben die Isoformen GLUT 1-5. GLUT2 ist hauptsächlich am Glukosetransport im konvolutierten Teil des proximalen Tubulus beteiligt. In Segmenten mit hohen Rückresorptionsraten (S1- und S2-Segmente) hat der Transporter eine hohe Kapazität und eine niedrige Affinität. Bei der Geburt ist auch ein Weg mit hoher Affinität und niedriger Kapazität vorhanden, um die verminderte Aktivität des Weges mit hoher Kapazität und niedriger Affinität auszugleichen.

Die Glukoserückresorption ist altersabhängig. Bei Frühgeborenen, die mit weniger als 30 Schwangerschaftswochen geboren werden, ist eine Glukosurie recht häufig, da die gefilterte Glukosebelastung der Niere oft zu hoch ist, als dass das unreife Nephron sie verarbeiten könnte. Eine Glukosurie tritt normalerweise auf, wenn der Plasmaglukosegehalt über 300 mg/dL liegt, doch kann bereits bei einem Plasmaglukosespiegel von 150 mg/dL etwas Glukose im Urin nachgewiesen werden, da die Fähigkeit der einzelnen Nephrone, Glukose zu verarbeiten, stark variiert. Diese Variabilität ergibt sich aus der unterschiedlichen Länge des proximalen Tubulus und den Unterschieden in Größe und Lage der Glomerula. Der Großteil der Glukose wird im S1-Segment durch den SGLT2-Transporter mit hoher Kapazität rückresorbiert, während die restliche Glukose, die in das S3-Segment gelangt, durch den SGLT1-Transporter mit hoher Affinität rückresorbiert wird; zusammen minimieren sie den Glukoseverlust im Urin.

Das tubuläre Maximum für Glukose (Tm-Glukose, mg/min/1,73 m2), korrigiert um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), variiert in Abhängigkeit vom Alter. Tm Glukose/GFR (mg/mL) stellt sich wie folgt dar:

• Säuglinge – 0,9-2,94 mg/mL

• Kinder – 1,82-2.94 mg/mL

• Erwachsene – 2,31-2,70 mg/mL

Die Tm-Glukose für Kinder ausgedrückt in mg/min/1.73 m2 ist wie folgt:

• Frühgeborene – 25-190 mg/min/1.73 m2

• Kleinkinder – 36-288 mg/min/1.73 m2

• Kinder – 254-401 mg/min/1,73 m2

Bislang wurden nur Funktionsverlustmutationen in renalen Glukosetransportern identifiziert. Patienten mit FRG können anhand der in einer 24-Stunden-Urinsammlung ausgeschiedenen Glukosemenge, normiert auf die Körperoberfläche, charakterisiert werden: leichte renale Glukosurie bei < 10 g/1,73 m2 pro Tag und schwere renale Glukosurie bei ≥10 g/1,73 m2 pro Tag.

Die familiäre renale Glykosurie (FRG) ist eine seltene Störung der Nierentubuli, die durch Mutationen im SLCA2-Gen (FRG, McKusick 233100) verursacht wird. Dieses Gen ist auf Chromosom 16p11.2 kartiert. Der erste Bericht über eine solche Genmutation stammt aus dem Jahr 2000. Der Vererbungsmodus, der am besten zu FRG passt, ist die Ko-Dominanz mit unvollständiger Penetranz. Viele heterozygote Personen weisen eine leichte Glykosurie auf (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), andere haben eine Glykosurie unterschiedlichen Ausmaßes, ohne dass eine Hyperglykämie vorliegt. Homozygote oder compound heterozygote Individuen haben in der Regel eine schwere renale Glykosurie von über 100 g/1,73 m2/24 h. Einige Mutationen behalten eine 80%ige Kapazität des Glukosetransports, während andere die Proteinexpression vollständig aufheben.

Allerdings haben nicht alle Personen mit ähnlichen oder identischen Mutationen das gleiche Ausmaß an erhöhter Glukoseausscheidung, was auf eine Rolle von nicht-genetischen Faktoren oder anderen Genen hindeutet, die eine Rolle beim Glukosetransport spielen könnten. Auch andere SGLTs, von denen bekannt ist, dass sie in der Niere exprimiert werden und deren Funktionen noch nicht geklärt sind, sind Kandidaten für veränderte Gene in der BRD. Die Rolle anderer Kandidatengene wird auch durch die Entdeckung von mindestens drei Patienten mit FRG unterstützt, bei denen die Sequenzierung der gesamten kodierenden Region von SLC5A2 keine Mutationen ergab.