Der in Tampico, Illinois, geborene Reagan zog nach Kalifornien und nahm 1937 an einer Probeaufnahme teil, die zu einem Siebenjahresvertrag mit Warner Bros. führte. Die ersten Jahre seiner Hollywood-Karriere verbrachte er in der „B-Film“-Einheit, wo, so scherzte Reagan, die Produzenten „sie nicht gut, sondern am Donnerstag haben wollten“. Obwohl er manchmal von anderen Schauspielern überschattet wurde, erhielten Reagans Filmauftritte viele gute Kritiken.
Bevor Reagans Schauspielkarriere begann, war er Sportmoderator bei einem Radiosender in Davenport, Iowa, für WOC. Viele Leute schrieben seinen Erfolg beim Radio seiner großen Vorstellungskraft und seiner kräftigen Stimme zu. Nach zwei Jahren bei WOC wechselte Reagan zu einer NBC-Radiostation in Des Moines, Iowa. Er machte sich einen Namen in der Welt des Sportcastings mit Nachstellungen von Spielen der Chicago Cubs und Sportcastings von Big Ten Footballspielen. Während er in Kalifornien über das Frühjahrstraining der Cubs berichtete, traf Reagan einen Filmproduzenten von Warner Brothers, der ihm eine Probeaufnahme als Ersatz für einen früheren Schauspieler anbot. Warner Brothers nutzte die Chance und verschaffte Ronald Reagan seine erste Filmrolle.
Seine erste Filmrolle war die Hauptrolle in dem Film Love Is on the Air von 1937, und bis Ende 1939 hatte er bereits in 19 Filmen mitgewirkt. Im Jahr 1938 spielte er an der Seite von Jane Wyman in Brother Rat. Sie heirateten 1940, bekamen ein Kind, Maureen, und adoptierten einen Sohn, Michael. Die Ehe wurde 1949 geschieden.
Niemand von euch hat George Gipp je gekannt. Das war lange vor eurer Zeit. Aber ihr wisst, was für eine Tradition er in Notre Dame ist… Und das Letzte, was er zu mir sagte – „Rock“, sagte er – „irgendwann, wenn das Team am Ende ist – und die Breaks die Jungs schlagen – sag ihnen, sie sollen mit allem, was sie haben, da rausgehen und nur einen für den Gipper gewinnen… Ich weiß nicht, wo ich dann sein werde, Rock“, sagte er – „aber ich werde es wissen – und ich werde glücklich sein.“
– Pat O’Brien als Knute Rockne
Vor Santa Fe Trail spielte er 1940 die Rolle des George „The Gipper“ Gipp in dem Film Knute Rockne, All American; dadurch erhielt er den lebenslangen Spitznamen „the Gipper“. Im Jahr 1941 wählten ihn die Kinobesucher zum fünftbeliebtesten Star der jüngeren Generation in Hollywood. Reagans Lieblingsrolle war die des doppelt Amputierten in Kings Row von 1942, in der er die Zeile „Where’s the rest of me?“ rezitiert, die später als Titel seiner Autobiografie von 1965 diente. Viele Filmkritiker hielten Kings Row für seinen besten Film, obwohl der Film vom Kritiker der New York Times, Bosley Crowther, verurteilt wurde. Obwohl Reagan Kings Row als den Film betrachtete, der „mich zum Star machte“, konnte er aus seinem Erfolg kein Kapital schlagen, da er zwei Monate nach der Veröffentlichung zum aktiven Dienst beordert wurde und nie wieder den „Ruhm“ erlangte, den er zuvor genossen hatte.
Nach Ausbruch des Krieges wurde Reagan, ein Offizier der Army Reserve, im April 1942 zum aktiven Dienst beordert. Mit Zustimmung der Army Air Force (AAF) wurde er zur AAF versetzt und der First Motion Picture Unit (offiziell 18. AAF Base Unit) in Culver City, Kalifornien, zugeteilt. Im Januar 1943 wurde er zur Provisional Task Force Show Unit von This Is The Army in Burbank, Kalifornien, versetzt. Nach Beendigung dieses Dienstes kehrte er zur First Motion Picture Unit zurück und wurde zum Captain befördert. Bis zum Ende des Krieges hatten seine Einheiten rund 400 Trainingsfilme für die AAF produziert, darunter Beyond the Line of Duty, The Rear Gunner und This is the Army.
Nach dem Militärdienst nahm Reagan seine Filmarbeit wieder auf. Im Jahr 1947 wurde Reagan zum Präsidenten der Screen Actors Guild (SAG) gewählt. Anschließend wurde er von den Mitgliedern für sieben weitere einjährige Amtszeiten gewählt, von 1947 bis 1952 und 1959. Reagan führte die SAG durch ereignisreiche Jahre, die geprägt waren von Arbeitskämpfen, dem Taft-Hartley Act, den Anhörungen des House Committee on Un-American Activities (HUAC) und der Ära der schwarzen Liste in Hollywood. Reagan engagierte sich immer stärker in der Politik, indem er die Werte der SAG vertrat und Präsident der SAG wurde.
1950 lernte er die Schauspielkollegin Nancy Davis kennen, die er zwei Jahre später heiratete; aus der Ehe gingen zwei Kinder hervor: Patti und Ron. Reagan setzte seine Schauspielkarriere fort und drehte Filme wie The Voice of the Turtle, Bedtime for Bonzo, The Winning Team und Cattle Queen of Montana. Obwohl er dem Fernsehen schon früh kritisch gegenüberstand, bekam Reagan in den späten 1950er Jahren immer weniger Filmrollen und beschloss, sich diesem Medium anzuschließen. Er wurde als Moderator von General Electric Theater engagiert, einer Serie wöchentlicher Dramen, die sehr populär wurde. Sein Vertrag verpflichtete ihn dazu, 16 Wochen im Jahr durch die Werke von General Electric (GE) zu reisen, was ihm oft 14 Reden pro Tag abverlangte. Schließlich sanken die Einschaltquoten für Reagans Show und GE ließ Reagan 1962 fallen. Reagan, ein liberaler Demokrat, begann schon bald, sich die konservativen Ansichten der Verantwortlichen von General Electric zu eigen zu machen, insbesondere die von Lemuel Boulware. Der GE-Manager vertrat die Grundprinzipien des modernen amerikanischen Konservatismus: freie Märkte, Antikommunismus, niedrigere Steuern und eine begrenzte Regierung. Nach dem General Electric Theater wurde Reagan Politiker. Reagans Karriere in der Unterhaltungsbranche war seiner politischen Laufbahn sowohl förderlich als auch abträglich. Kritiker meinten, Schauspieler wie Reagan hätten in der Politik nichts zu suchen, weil es ihnen an Wissen fehle. Doch Reagans Image eines starken, echten Amerikaners, das aus seinen Filmrollen herrührte, verschaffte ihm Unterstützung für seine Kampagnen. Die Vorstellung, dass Reagan als Schauspieler so leicht in die Politik einsteigen konnte, half ihm auch, die Unterstützung von Wählern zu gewinnen, die der traditionellen Politik überdrüssig waren. Im Jahr 1980 wurde er zum Präsidenten der Vereinigten Staaten gewählt.
Während seiner Filmkarriere beantwortete seine Mutter oft einen Großteil seiner Fanpost. Bei der Einweihung des Hollywood Walk of Fame am 9. Februar 1960 wurde Ronald Reagan ein Stern verliehen.