Spielt die Stimulation des Vagusnervs bei der Behandlung posttraumatischer Belastungsstörungen eine Rolle?

Eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) entwickelt sich bei Personen, die einem Trauma ausgesetzt waren und infolgedessen mindestens einen Monat lang unter Stress oder funktionellen Einschränkungen leiden. Zu den Symptomen gehören das Gefühl, das traumatische Ereignis erneut zu erleben, das Vermeiden von Erinnerungen an das Trauma, erhöhte Angst und Erregung sowie negative Gedanken oder Gefühle. Die jüngsten Naturkatastrophen, Massenerschießungen, Terroranschläge und belagerte Städte tragen zur weltweiten Belastung durch PTBS bei, von der laut einer Studie aus dem Jahr 2017 4-6 % der Weltbevölkerung betroffen sind, obwohl die meisten Traumata mit Unfällen und sexueller oder körperlicher Gewalt zusammenhängen. Leider gibt es keine bekannte Heilung, und die derzeitigen Behandlungen sind nicht für alle Patienten wirksam. Eine Arbeitsgruppe für PTBS-Psychopharmakologie hat vor kurzem eine Konsenserklärung veröffentlicht, in der sie zu sofortigem Handeln aufruft, um die Krise in der PTBS-Behandlung anzugehen, und dabei drei Hauptprobleme anführt. Erstens sind nur zwei Medikamente (Sertralin und Paroxetin) von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung von PTBS zugelassen. Diese Medikamente verringern den Schweregrad der Symptome, führen aber möglicherweise nicht zu einer vollständigen Remission der Symptome. Die zweite Sorge gilt der Polypharmazie. PTBS-Patienten werden Medikamente verschrieben, um jedes ihrer vielen einzigartigen und unterschiedlichen Symptome wie Angstzustände, Schlafstörungen, sexuelle Funktionsstörungen, Depressionen und chronische Schmerzen zu behandeln, wobei die Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten nicht ausreichend empirisch untersucht werden. Die hohe Komorbidität von PTBS und Sucht stellt eine weitere Herausforderung für die Pharmakotherapie dar. Die dritte große Sorge ist der Mangel an Fortschritten bei der Behandlung von PTBS; seit 2001 wurden keine neuen Medikamente zugelassen.

Über die Linderung der Symptome hinaus ist der „Goldstandard“ bei der Behandlung der PTBS-Pathologie die expositionsbasierte Therapie, bei der die Patienten den Erinnerungen an das Trauma ausgesetzt werden, bis sie lernen, diese Hinweise mit Sicherheit zu assoziieren. Obwohl es gute Belege für die Wirksamkeit dieses Ansatzes gibt, sprechen nicht alle Patienten vollständig auf die Therapie an. Die Expositionstherapie beruht auf dem Prozess des Auslöschens des konditionierten Angstgedächtnisses, das durch ein neues Gedächtnis überwunden wird, das sich durch wiederholte Exposition entwickelt. Patienten mit Angststörungen und PTBS zeigen Beeinträchtigungen in ihrer Fähigkeit, konditionierte Ängste auszulöschen, was zur Entwicklung von Störungen beitragen und den Therapiefortschritt beeinträchtigen kann. Da die Erinnerung an das Trauma nicht verloren geht, sondern die Verbesserungen durch die Therapie von neu erlernten Assoziationen abhängen, die mit den traumatischen Assoziationen konkurrieren, kann sich das Gleichgewicht der beiden Erinnerungen im Laufe der Zeit verschieben, was zu Rückfällen führen kann. Zu den weiteren Herausforderungen gehören die Schwierigkeit, die Angst vor allen konditionierten Reizen zu erkennen und zu löschen, sowie eine hohe Abbrecherquote, was nicht überrascht, wenn man bedenkt, dass Vermeidungsverhalten eines der Symptome der PTBS ist.

Viele Tierversuchslabors haben sich bemüht, ergänzende Behandlungen zu entwickeln, um die Wirkung von expositionsbasierten Therapien zu beschleunigen oder zu verstärken. Die Pionierarbeit von Michael Davis hat gezeigt, dass die Verabreichung des kognitionsfördernden Medikaments D-Cycloserin vor der Exposition von Ratten gegenüber unverstärkten konditionierten Reizen die Extinktion verstärkt, und er und seine Kollegen haben diese Entdeckung anschließend umgesetzt, als sie feststellten, dass D-Cycloserin auch die Wirkung der Expositionstherapie bei Patienten mit spezifischen Phobien verstärkt. Die Ergebnisse von Studien, in denen die Wirkung von kognitiven Verstärkern als Ergänzung zur Expositionstherapie untersucht wurde, sind im Falle der PTBS jedoch uneinheitlich. Eine mögliche Erklärung ist, dass Medikamente, die vor den Sitzungen der Expositionstherapie verabreicht werden, das Risiko bergen, negative Assoziationen zu verstärken, wenn die Exposition Angst auslöst. Es wurden Anxiolytika ausprobiert, die nachweislich die Verträglichkeit verbessern und die Angstreaktion während der Exposition verringern sollten. Die Ergebnisse zeigen jedoch, dass Anxiolytika die Wirkung der Expositionstherapie nicht verstärken. Eine Erklärung dafür ist, dass die Angstreaktion für den Erfolg der Expositionstherapie erforderlich ist, da die Patienten lernen müssen, ihre eigene Angstreaktion nicht zu fürchten. Alternativ kann die Angstreaktion die Konsolidierung des Auslöschungsgedächtnisses verstärken, so wie Stress die Speicherung traumatischer Ereignisse verstärken kann. Dementsprechend beeinträchtigen angstlösende Medikamente tendenziell die Konsolidierung des Gedächtnisses. Eine ideale Ergänzung würde die Mechanismen anzapfen, die die Konsolidierung traumatischer Erinnerungen verstärken, um Löschungserinnerungen zu fördern, die genauso stark sind, während die aversive Stressreaktion umgangen oder vermieden wird.

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Stimulation des Vagusnervs (VNS) eine vorteilhafte Ergänzung zu expositionsbasierten Therapien sein könnte, da sie die Gedächtniskonsolidierung und die neuronale Plastizität paarweise verstärkt. Das Interesse am Vagusnerv (dem 10. Hirnnerv) als Neuromodulator geht auf mehrere Jahrzehnte der Forschung zurück, die darauf hinweist, dass der Vagusnerv als Brücke zwischen dem peripheren autonomen Nervensystem und dem Gehirn dient. Er signalisiert dem Gehirn in Zeiten erhöhter Sympathikusaktivität, dass er die schnelle Speicherung von überlebenswichtigen Erinnerungen fördert. Als Teil des parasympathischen Nervensystems wirkt die Aktivierung des Vagusnervs der sympathischen Stressreaktion entgegen.

VNS verbessert die Gedächtnisleistung bei Ratten und Menschen, was darauf hindeutet, dass die Kombination von VNS mit einer unverstärkten Exposition gegenüber konditionierten Reizen die Konsolidierung des Extinktionsgedächtnisses verbessern kann. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese fanden wir heraus, dass VNS die Extinktion konditionierter Angst bei Ratten verbessert. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass die VNS die neuronale Plastizität fördert, insbesondere wenn sie mit Training gepaart wird, und dass dieser Effekt die Modulation des noradrenergen Systems des Locus coeruleus durch die VNS beinhaltet. Wir haben Plastizitätseffekte im extinktionsassoziierten infralimbischen präfrontalen Kortex – basolateralen Amygdala-Signalweg beobachtet, nachdem wir VNS mit der Exposition gegenüber unbestätigten konditionierten Reizen gekoppelt haben, was darauf hindeutet, dass die durch VNS verstärkte Extinktion robust, lang anhaltend und weniger anfällig für Rückfälle sein könnte. In einer kürzlich durchgeführten Studie fanden wir heraus, dass VNS auch die Löschung konditionierter Angst in einem Rattenmodell für PTBS verstärkt. Diese Ratten weisen viele der Biomarker und Verhaltensphänotypen auf, die mit PTBS in Verbindung gebracht werden, und, was besonders wichtig ist, sie sind resistent gegen die Löschung konditionierter Angst. Wir fanden heraus, dass die Verabreichung von VNS während der Extinktionssitzungen diese Extinktionsbeeinträchtigung umkehrte und die Rückkehr der Angst verhinderte. Die mit VNS behandelten Ratten schnitten auch bei Tests zu Angst, Erregung, Vermeidung und sozialen Interaktionen eine Woche später besser ab, was darauf hindeutet, dass die Umkehrung der Beeinträchtigung der Extinktion zu Verbesserungen bei anderen PTBS-Symptomen führte. Darüber hinaus verbesserte eine chronische, ungepaarte VNS, wie sie bei der Behandlung von Epilepsie und Depression eingesetzt wird, bei einigen Patienten mit Angststörungen die Leistung auf der Hamilton-Angstskala und verringerte angstähnliches Verhalten bei Ratten. Die Auswirkungen der VNS auf die Extinktion wurden in unseren Studien nicht beobachtet, wenn die VNS 30 Minuten bis 1 Stunde nach dem Training verabreicht wurde. Daher reicht die VNS allein nicht aus, um die Angstreaktion zu reduzieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass VNS die Angst reduzieren kann, dass aber eine paarungsspezifische Plastizität und Gedächtnismodulation für die Verbesserung der Extinktion erforderlich ist. Unsere jüngsten, unveröffentlichten Ergebnisse deuten darauf hin, dass Ratten unmittelbar nach der Behandlung mit VNS eher die offenen Arme eines erhöhten Plus-Labyrinths erkunden, was darauf hindeutet, dass VNS eine akute angstlösende Wirkung hat. Darüber hinaus stiegen die Kortikosteronwerte bei scheinbehandelten Ratten nach dem Test im erhöhten Plus-Labyrinth deutlich an, während ein solcher Anstieg bei VNS-behandelten Ratten nicht beobachtet wurde. Diese Arbeit sollte in anderen Zusammenhängen wiederholt werden, aber sie ist ein ermutigender erster Schritt auf dem Weg zur Identifizierung einer Zusatztherapie, die die Verträglichkeit und Wirksamkeit expositionsbasierter Therapien verbessern könnte.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA genehmigte 1997 die VNS als Methode zur Verhinderung von Anfällen bei behandlungsresistenten Epilepsiepatienten und im Jahr 2000 für behandlungsresistente Depression. Der Nervus vagus innerviert den Nucleus tractus solitaire, der in den Locus coeruleus und andere limbische und vorderhirnige kortikale Bereiche projiziert. Die VNS erhöht den Gehalt an Monoaminen im Gehirn, und der Locus coeruleus spielt eine Rolle bei der VNS-induzierten Reduzierung von Anfällen. Die derzeitige klinische Praxis der VNS beinhaltet die chirurgische Implantation einer Elektrode, die durch einen Einschnitt im Nacken an den linken Vagusnerv angeschlossen wird. Die Elektrode ist über ein Kabel, das unter der Haut hindurchgeführt wird, mit einem Impulsgenerator verbunden, der subkutan in die Brust implantiert wird. Chirurgische Komplikationen wie Infektionen oder Auswirkungen auf das Stimmband treten bei etwa 1 % der Patienten auf. Weniger invasive Methoden zur Stimulation des Vagusnervs können wirksam sein. Im 19. Jahrhundert entwickelte der Neurologe James Leonard Corning Geräte zur transkutanen Stimulation des Vagusnervs, während er die Halsschlagader zusammendrückte, und er beobachtete eine Abnahme der Häufigkeit und Dauer von Anfällen. Es handelte sich dabei nicht um kontrollierte Studien, und Corning gab den Ansatz aufgrund von Nebenwirkungen wie Schwindel und Synkope auf; die transkutane VNS (t-VNS) hat jedoch in letzter Zeit wieder an Bedeutung gewonnen. Die nichtinvasive elektrische Stimulation des Vagusnervs kann transkutan über den afferenten aurikulären Zweig des Nervs mit Elektroden verabreicht werden, die an die Ohrmuschel geklemmt werden. Bei dieser t-VNS wird der elektrische Reiz mit einer Intensität, die oberhalb der sensorischen Erkennung, aber unterhalb der Schmerzschwelle liegt, durch die Haut an das rezeptive Feld des Ohrmuschelastes angelegt. In einer kürzlich durchgeführten Studie, in der die Auswirkungen der t-VNS auf die Löschung konditionierter Angst beim Menschen untersucht wurden, wurden gemischte Ergebnisse erzielt, und die klinische Forschung zur Anwendung der t-VNS ist begrenzt, doch scheint sie sicher und gut verträglich zu sein. Transkutane Versionen der VNS könnten die Vorteile der VNS ohne die Risiken eines chirurgischen Eingriffs bieten; allerdings ist die t-VNS noch keine etablierte Therapie und die Bestimmung ihrer Wirksamkeit erfordert weitere Untersuchungen.

Die VNS ist eine vielversprechende Ergänzung zu expositionsbasierten Therapien, da sie die Gedächtniskonsolidierung verbessert und die synaptische Plastizität fördert, während sie gleichzeitig die sympathische Stressreaktion dämpft. Obwohl die VNS seit mehr als zwei Jahrzehnten beim Menschen eingesetzt wird, wurde die Kombination mit der Expositionstherapie noch nicht an Patienten getestet, und viele Fragen bleiben unbeantwortet. Achtzig Prozent der zervikalen Fasern des linken Vagusnervs sind afferente sensorische Fasern, und derzeit werden präklinische Studien durchgeführt, um die relativen Beiträge der PNS- gegenüber den ZNS-Wirkungen der VNS zu untersuchen. Individuelle Unterschiede des Nervs und des Erregungszustands können zu unterschiedlichen Wirkungen bei menschlichen Patienten führen. Die Identifizierung eines zuverlässigen Biomarkers für VNS-Effekte wäre für die individuelle Anpassung der Behandlungsparameter bei verschiedenen Personen von Vorteil und könnte zur Beurteilung der potenziellen Wirksamkeit weniger invasiver Methoden zur Stimulation des Vagusnervs, wie z. B. der t-VNS, verwendet werden. Schließlich bleibt noch zu klären, ob die VNS eine akute anxiolytische Wirkung hat. Nach unserem Modell umgeht die Stimulation des Vagusnervs die sympathische Reaktion auf eine Bedrohung und fördert gleichzeitig die Plastizität und die schnelle Konsolidierung von Langzeitgedächtnissen. Die Rolle des Vagusnervs im parasympathischen Nervensystem besteht darin, die sympathische Stressreaktion zu verlangsamen. Es gibt Hinweise darauf, dass die chronische VNS bei Menschen und Ratten Angstzustände reduziert. Wenn VNS die Angst sofort reduzieren kann, kann dies für expositionsbasierte Therapien von Vorteil sein oder auch nicht. Es kann die Möglichkeit beeinträchtigen, die Angst vor der Furchtreaktion zu beseitigen. Umgekehrt kann es den Fortschritt beschleunigen und die Therapietreue verbessern, indem es den Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Traumareizen und der konditionierten Angstreaktion während der Therapie aufhebt. Derzeit wird untersucht, ob verschiedene Stimulationsparameter verwendet werden können, um die Gedächtniseffekte der VNS von den anxiolytischen Effekten zu trennen.

In kritischen Entwicklungsphasen ist das Gehirn plastischer als im späteren Leben. Wenn es jedoch unter Druck steht, kann sich das erwachsene Gehirn anpassen. Schnell gespeicherte, lang anhaltende Erinnerungen an emotional erregende Ereignisse sind ein Beispiel für die robuste neuronale Plastizität, die im erwachsenen Gehirn erreicht werden kann. William James schrieb 1890: „Eine Erfahrung kann emotional so aufregend sein, dass sie fast eine Narbe auf dem Gehirngewebe hinterlässt“. Die neuronale Plastizität, die traumatischen Erinnerungen zugrunde liegt, kann adaptiv sein und die Wahrscheinlichkeit verringern, dass ein gefährliches Verhalten wiederholt wird. Gelegentlich haben traumatische Erinnerungen aber auch schädliche Folgen, die zu Angst- oder Stressstörungen führen. Unser Ziel ist es, das Potenzial des Vagusnervs zu nutzen, um die neuronale Plastizität während der Expositionstherapie zu fördern und gleichzeitig die sympathische Kampf-oder-Flucht-Reaktion zu unterbrechen. Wenn wir erfolgreich sind, werden wir uns Mechanismen zunutze machen, die dazu dienen, einen bleibenden Eindruck im Gehirn zu hinterlassen, um die zerebralen Narben zu heilen, die ein Trauma hinterlassen hat.