¿Existe un papel para la estimulación del nervio vago en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático?

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) se desarrolla en individuos que han estado expuestos a un trauma y, en consecuencia, sufren angustia o deterioro funcional durante al menos un mes. Los síntomas incluyen la sensación de volver a experimentar el acontecimiento traumático, evitar los recuerdos del trauma, aumentar la ansiedad y la excitación, y tener pensamientos o sentimientos negativos. Las recientes catástrofes naturales, los tiroteos masivos, los atentados terroristas y las ciudades sitiadas se suman a la carga mundial del TEPT que, según un estudio de 2017, afecta al 4-6% de la población mundial , aunque la mayoría de los traumas están relacionados con accidentes y violencia sexual o física . Desgraciadamente, no existe una cura conocida y los tratamientos actuales no son eficaces para todos los pacientes. Un grupo de trabajo de psicofarmacología sobre el TEPT publicó recientemente su declaración de consenso en la que pedía una acción inmediata para abordar la crisis en el tratamiento del TEPT, citando tres preocupaciones principales. En primer lugar, sólo dos fármacos (sertralina y paroxetina) están aprobados por la FDA estadounidense para el tratamiento del TEPT. Estos medicamentos reducen la gravedad de los síntomas, pero pueden no producir una remisión completa de los mismos. La segunda preocupación está relacionada con la polifarmacia. A los pacientes con TEPT se les prescriben medicamentos para tratar cada uno de sus muchos y diversos síntomas, como la ansiedad, la dificultad para dormir, la disfunción sexual, la depresión y el dolor crónico, con insuficientes investigaciones empíricas sobre las interacciones entre los medicamentos. La elevada comorbilidad entre el TEPT y la adicción supone un reto adicional para las farmacoterapias. La tercera preocupación importante es la falta de avances en el tratamiento del TEPT; no se ha aprobado ningún medicamento nuevo desde 2001.

Más allá del alivio de los síntomas, el enfoque «de referencia» centrado en el trauma para tratar la patología del TEPT es la terapia basada en la exposición, en la que se expone a los pacientes a los recordatorios del trauma hasta que aprenden a asociar estas señales con la seguridad. Aunque hay buenas pruebas de la eficacia de este enfoque, no todos los pacientes responden plenamente a la terapia. La terapia de exposición depende del proceso de extinción de la memoria de miedo condicionada, que es superada por una nueva memoria que se desarrolla a través de exposiciones repetidas. Los pacientes con trastornos de ansiedad y TEPT muestran deficiencias en su capacidad para extinguir los miedos condicionados , lo que podría contribuir al desarrollo de los trastornos y puede interferir en el progreso de la terapia. Dado que el recuerdo del trauma no se pierde, sino que las mejoras a través de la terapia dependen de las nuevas asociaciones aprendidas que compiten con las asociaciones traumáticas, el equilibrio de las dos memorias puede cambiar con el tiempo, dando lugar a recaídas . Otros retos incluyen la dificultad para reconocer y extinguir el miedo a todos los estímulos condicionados, y una alta tasa de abandono , lo que no es sorprendente dado que la evitación es uno de los síntomas del TEPT.

Muchos laboratorios de investigación con animales se han esforzado por desarrollar tratamientos complementarios para acelerar o mejorar los efectos de las terapias basadas en la exposición. El trabajo pionero llevado a cabo por Michael Davis demostró que la administración del fármaco de mejora cognitiva d-cicloserina antes de exponer a las ratas a señales condicionadas no reforzadas mejoraba la extinción , y él y sus colegas tradujeron posteriormente el descubrimiento cuando descubrieron que la d-cicloserina también mejoraba los efectos de la terapia de exposición en pacientes con fobias específicas . Sin embargo, los resultados de los estudios que evalúan los efectos de los potenciadores cognitivos como complementos de la terapia de exposición son contradictorios en el caso del TEPT. Una posible explicación es que los fármacos administrados antes de las sesiones de terapia de exposición corren el riesgo de reforzar las asociaciones negativas si la exposición produce ansiedad. Se han probado fármacos ansiolíticos, basándose en la evidencia de que estos fármacos deberían mejorar la tolerabilidad y reducir la respuesta de ansiedad durante la exposición. Sin embargo, los resultados indican que los fármacos ansiolíticos no mejoran los efectos de la terapia de exposición . Una explicación es que la respuesta de ansiedad es necesaria para el éxito de la terapia de exposición porque los pacientes deben aprender a no temer su propia respuesta de miedo . Otra posibilidad es que, al igual que el estrés puede mejorar el almacenamiento de los acontecimientos traumáticos, la respuesta de ansiedad puede mejorar la consolidación de la memoria de extinción . En consonancia con esto, los fármacos ansiolíticos tienden a perjudicar la consolidación de la memoria. Un complemento ideal aprovecharía los mecanismos que mejoran la consolidación de los recuerdos traumáticos para promover recuerdos de extinción igual de fuertes, evitando al mismo tiempo la respuesta aversiva del estrés.

Las pruebas emergentes sugieren que la estimulación del nervio vago (ENV) puede ser un complemento beneficioso para las terapias basadas en la exposición a través de su mejora específica de la consolidación de la memoria y la plasticidad neural. El interés por el nervio vago (el décimo nervio craneal) como neuromodulador proviene de varias décadas de investigación que indican que el nervio vago sirve de puente entre el sistema nervioso autónomo periférico y el cerebro. Señala al cerebro durante los momentos de mayor actividad simpática, promoviendo el rápido almacenamiento de recuerdos que son importantes para la supervivencia. Como parte del sistema nervioso parasimpático, la activación del nervio vago contrarresta la respuesta simpática al estrés.

La ENV mejora la memoria en ratas y humanos, lo que sugiere que el emparejamiento de la ENV con la exposición no reforzada a señales condicionadas puede mejorar la consolidación de la memoria de extinción. En consonancia con esta hipótesis, descubrimos que la ENV mejora la extinción del miedo condicionado en ratas. Hay muchas pruebas que indican que la ENV promueve la plasticidad neuronal, especialmente cuando se combina con el entrenamiento, y este efecto implica la modulación de la ENV del sistema noradrenérgico del locus coeruleus. Hemos observado efectos de plasticidad en la vía infralímbica prefrontal asociada a la extinción después de emparejar la ENV con la exposición a señales condicionadas no reforzadas, lo que sugiere que la extinción potenciada por la ENV puede ser sólida, duradera y menos susceptible de recaída. En un estudio reciente, descubrimos que la ENV también mejora la extinción del miedo condicionado en un modelo de rata de TEPT. Estas ratas expresan muchos de los biomarcadores y fenotipos conductuales que se asocian con el TEPT y, lo que es más importante, son resistentes a la extinción del miedo condicionado. Descubrimos que la administración de SNV durante las sesiones de extinción invertía este deterioro de la extinción y evitaba el retorno del miedo. Las ratas tratadas con VNS también obtuvieron mejores resultados en las pruebas de ansiedad, excitación, evitación e interacciones sociales una semana después, lo que indica que la reversión del deterioro de la extinción se tradujo en mejoras en otros síntomas del TEPT. Además, la ENV crónica y no emparejada, como se utiliza en el tratamiento de la epilepsia y la depresión, mejoró el rendimiento en la Escala de Ansiedad de Hamilton en algunos pacientes con trastornos de ansiedad , y redujo el comportamiento similar a la ansiedad en ratas . Los efectos de la ENV sobre la extinción en nuestros estudios no se observan cuando la ENV se administra entre 30 minutos y 1 hora después del entrenamiento. Por lo tanto, la ENV por sí sola no es suficiente para reducir la respuesta de miedo. Estos resultados sugieren que el ENV puede reducir la ansiedad, pero la plasticidad específica del emparejamiento y la modulación de la memoria son necesarias para mejorar la extinción. Nuestros hallazgos recientes, no publicados, indican que las ratas son más propensas a explorar los brazos abiertos de un laberinto elevado plus inmediatamente después de recibir el ENV, lo que sugiere que el ENV produce un efecto ansiolítico agudo. Además, los niveles de corticosterona aumentaron significativamente en las ratas tratadas de forma simulada tras la prueba del laberinto elevado, pero no se observó dicho aumento en las ratas tratadas con ENV. Este trabajo debe reproducirse en otros contextos, pero es un primer paso alentador hacia la identificación de una terapia complementaria que puede mejorar la tolerabilidad y la eficacia de las terapias basadas en la exposición.

La FDA de EE.UU. aprobó la ENV como método para prevenir las convulsiones en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento en 1997, y en 2000 para la depresión resistente al tratamiento. El nervio vago inerva el núcleo del tracto solitario, que se proyecta al locus coeruleus y a otras áreas corticales límbicas y del cerebro anterior . La ENV aumenta los niveles de monoaminas en el cerebro y el locus coeruleus desempeña un papel en la reducción de las convulsiones inducida por la ENV. La práctica clínica actual de la ENV implica la implantación quirúrgica de un electrodo que se conecta al nervio vago cervical izquierdo a través de una incisión en el cuello. El electrodo se conecta mediante un cable que se tuneliza bajo la piel a un generador de impulsos que se implanta subcutáneamente en el pecho. Las complicaciones quirúrgicas, como la infección o los efectos en las cuerdas vocales, se producen en aproximadamente el 1% de los pacientes. Los enfoques menos invasivos para estimular el nervio vago pueden ser eficaces. En el siglo XIX, el neurólogo James Leonard Corning desarrolló dispositivos para estimular el nervio vago de forma transcutánea, mientras comprimía la arteria carótida, y observó una disminución de la frecuencia y la duración de las convulsiones . No se trataba de estudios controlados y Corning abandonó el método debido a los efectos secundarios, como los mareos y el síncope; sin embargo, la estimulación transcutánea del nervio vago (t-VNS) ha recuperado recientemente su estatus como herramienta clínica. La estimulación eléctrica no invasiva del vago puede administrarse de forma transcutánea a través de la rama auricular aferente del nervio con electrodos enganchados a la región de la concha del oído. Con esta ENV se aplica el estímulo eléctrico, con una intensidad que está por encima de la detección sensorial pero por debajo del umbral del dolor, a través de la piel hasta el campo receptivo de la rama auricular. En un estudio reciente en el que se examinaron los efectos de la SNV-t sobre la extinción del miedo condicionado en humanos se observaron resultados mixtos y la investigación clínica sobre el uso de la SNV-t es limitada, pero parece ser segura y bien tolerada. Las versiones transcutáneas de la ENV pueden proporcionar los beneficios de la ENV sin los riesgos de la cirugía; sin embargo, la ENV t todavía no es una terapia establecida y la determinación de su eficacia requiere más investigación.

La ENV es prometedora como complemento de las terapias basadas en la exposición porque mejora la consolidación de la memoria y promueve la plasticidad sináptica mientras amortigua la respuesta simpática al estrés. Aunque la ENV se ha utilizado en humanos durante más de dos décadas, la práctica de emparejarla con la terapia de exposición no se ha probado en pacientes y muchas preguntas siguen sin respuesta. El 80% de las fibras cervicales del nervio vago izquierdo son fibras sensoriales aferentes y actualmente se están realizando estudios preclínicos para examinar las contribuciones relativas de los efectos del SNP frente al SNC del ENV. Las diferencias individuales en el nervio y en el estado de excitación pueden causar variabilidad en los efectos en los pacientes humanos. La identificación de un biomarcador fiable para los efectos de la ENV sería beneficiosa para personalizar los parámetros del tratamiento entre los individuos, y podría utilizarse para medir la eficacia potencial de métodos menos invasivos de estimulación del nervio vago, como la ENV-t. Por último, queda por determinar si la ENV tiene un efecto ansiolítico agudo. Según nuestro modelo, la estimulación del nervio vago evita la respuesta simpática a la amenaza, al tiempo que promueve la plasticidad y la rápida consolidación de los recuerdos de larga duración. La función del nervio vago en el sistema nervioso parasimpático es frenar la respuesta simpática al estrés. Algunas pruebas indican que la ENV crónica reduce la ansiedad en humanos y en ratas. Si la ENV puede reducir inmediatamente la ansiedad, esto puede ser beneficioso o no para las terapias basadas en la exposición. Puede interferir con la oportunidad de extinguir el miedo de la respuesta de miedo. Por el contrario, puede acelerar el progreso y mejorar el cumplimiento al cortar la asociación entre la exposición a las señales de trauma y la respuesta de miedo condicionada durante la terapia. Actualmente se están realizando estudios para determinar si se pueden utilizar diferentes parámetros de estimulación para disociar los efectos de memoria de la ENV de los efectos ansiolíticos.

Durante los periodos críticos del desarrollo, el cerebro es más plástico que más adelante en la vida. Sin embargo, cuando está bajo presión, el cerebro adulto puede adaptarse. Los recuerdos rápidamente almacenados y duraderos de acontecimientos emocionalmente excitantes son un ejemplo de la robusta plasticidad neuronal que puede lograrse en el cerebro adulto. En 1890, William James escribió: «Una experiencia puede ser tan excitante desde el punto de vista emocional que casi deja una cicatriz en los tejidos cerebrales». La plasticidad neural que subyace a los recuerdos traumáticos puede ser adaptativa, reduciendo la probabilidad de que se repita un comportamiento peligroso. En ocasiones, los recuerdos traumáticos tienen consecuencias desadaptativas, dando lugar a trastornos relacionados con la ansiedad o el estrés. Nuestro objetivo es aprovechar el potencial del nervio vago para impulsar la plasticidad neural durante la terapia de exposición, al tiempo que se interrumpe la respuesta simpática de lucha o huida. Si tenemos éxito, aprovecharemos los mecanismos que existen para dejar una impresión duradera en el cerebro con el fin de curar las cicatrices cerebrales que deja el trauma.