Frontiers in Neurology

Introduction

Rastittomien jalkojen oireyhtymä (Restless Legs Syndrome, RLS) on yleinen neurologinen häiriö (1), ja raudanpuute on keskeisessä roolissa oireyhtymän patogeneesissä (2, 3). Raudanpuute on yleistä RLS:ssä, ja raudanpuuteanemia (IDA) on tunnettu syy sekundaariseen RLS:ään (4, 5), johon liittyy RLS:n riskin kuusinkertaistuminen väestössä (6). Rautavaje ilman anemiaa (IDNA, myös ei-aneeminen raudanpuute) on yleensä salakavalaa, ja se on viime aikoina herättänyt huomiota maailmanlaajuisen esiintyvyytensä sekä diagnoosin ja hoidon haasteellisuuden vuoksi (7). Huolimatta selkeästä suhteesta RLS:n kliinisen merkityksen välillä IDA-populaatiossa (6), IDNA:n esiintyvyyttä ja ominaisuuksia RLS:ssä ei ole tutkittu järjestelmällisesti. Ei tiedetä, onko IDNA RLS:n alaryhmä ja onko IDNA varhainen vaihe ennen IDA:ta RLS:ssä. Tässä tutkimuksessa pyrimme tutkimaan IDNA:ta sairastavien RLS-potilaiden kliinisiä piirteitä verrattuna RLS-potilaisiin, joilla ei ole raudanpuutetta (NID, myös ei-raudanpuute), ja IDA-potilaisiin kiinalaisten RLS-potilaiden peräkkäisessä kohortissa.

Menetelmät

Potilaiden sisäänotto ja poissulkeminen

Rekrytoimme jatkuvasti potilaita RLS-erikoispoliklinikaltamme ja liikehäiriöklinikaltamme Shanghain yleissairaalan neurologian osastolla Shanghain Jiao Tong -yliopiston lääketieteellisessä korkeakoulussa tammikuun 2017 ja lokakuun 2018 välillä. RLS diagnosoitiin vuoden 2014 International Restless Legs Syndrome Study Groupin (RLSSG) diagnostisten kriteerien mukaisesti (1). Potilaat, joilla oli muita neurologisia häiriöitä, huono yhteistyö tai kognitiivinen heikentyminen, suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Ikään ja sukupuoleen sopivat terveet kontrollit, joilla ei ollut anemiaa, rekrytoitiin saman ajanjakson aikana sairaalamme terveystarkastuskeskuksessa. Kontrollihenkilöillä ei ollut neurologista sairautta, mukaan lukien RLS, henkilökohtaisen haastattelun perusteella.

Vakioprotokollan hyväksynnät ja potilaiden suostumukset

Tutkimus hyväksyttiin Shanghain yleissairaalan institutionaalisessa arviointilautakunnassa, ja kaikki tutkimukseen osallistuneet potilaat ja terveet kontrollihenkilöt antoivat kirjallisen suostumuksen.

Tutkimusohjelma

RLS-potilaat arvioitiin aiemmin kuvaamamme mukaisesti (8). Lyhyesti sanottuna haastattelimme potilaita kasvokkain poliklinikallamme. RLS-positiivisiksi katsotut potilaat diagnosoi kaksi RLS:ään erikoistunutta neurologia. Kirjasimme demografiset tiedot, anamneesin, oireet, lääkitykset, yleiset neurologiset ja lääketieteelliset tutkimukset sekä MMSE:n kaikista rekrytoiduista potilaista. Lisäksi arvioitiin puolistrukturoitua kyselylomaketta, johon sisältyi RLS:n alkamisikä, RLS:n perhehistoria (tuttuus määritelty ”ensimmäisen asteen sukulaisiksi”), tuntemusten tyyppi ja topografia sekä se, korreloivatko RLS-oireet kausivaihtelun kanssa. RLS-oireiden vaikeusaste yhden viikon ajalta ennen haastattelua arvioitiin kansainvälisen RLS-luokitusasteikon (IRLSRS) avulla (9). Tutkimuksia, kuten verisuonten ultraäänitutkimus, hermojen johtumisnopeudet, elektromyografia jne. tehtiin, jos se oli kliinisesti aiheellista, jotta voitiin sulkea pois mahdolliset RLS-oireita jäljittelevät sairaudet, kuten perifeeriset polyneuropatiat, laskimotukos, verisuonten raihnaisuus, nivelreuma jne. Tutkimushenkilöt, jotka olivat käyttäneet neurolepteja tai muita lääkkeitä, joiden kirjoittajat katsoivat mahdollisesti liittyvän RLS:ään kolmen edeltävän kuukauden aikana, suljettiin myös pois. Tutkimuksesta suljettiin pois henkilöt, joilla oli merkittäviä liitännäissairauksia, jotka liittyivät sekundaariseen RLS:ään, kuten krooninen munuaisten vajaatoiminta, raskaus, Parkinsonin tauti, perifeerinen neuropatia, aivohalvaus ja ataksia. Verikokeissa arvioitiin hemoglobiini ja perifeerinen rautatilanne, mukaan lukien seerumin ferritiini, rauta, transferriini ja rautaa sitova kokonaiskapasiteetti (TIBC). Transferriinisaturaatio (TSAT) laskettiin seerumin rauta/TIBC × 100. Normaali hemoglobiinitaso määriteltiin naisilla ≥ 113 g/l ja miehillä ≥ 131 g/l sairaalassamme vallitsevan normaaliarvon mukaisesti. IDNA määritellään seerumin ferritiiniksi <75 μg/L (tai ferritiiniksi ≥ 75 μg/L mutta TSAT <20 %) normaalin hemoglobiinipitoisuuden kanssa (10, 11). IDA diagnosoidaan, kun hemoglobiini <113 g/L (naiset) tai <131 g/L (miehet) sekä seerumin ferritiini <75 μg/L (tai seerumin ferritiini ≥ 75 μg/L, mutta TSAT <20 %).

Tilastot

Aineisto analysoitiin SPSS 21.0 for Windows -ohjelmalla (IBM Co., USA). Kaikki tiedot esitetään keskiarvoina ± keskihajonnat. Koska useimmat muuttujat eivät olleet normaalisti jakautuneita, Kruskal-Wallisin testiä käytettiin yhden muuttujan vertailuun kolmen ryhmän välillä ja post-hoc Mann-Whitneyn testiä, kun P < 0,05. Suhde-erot analysoitiin Pearsonin khiin neliö- tai Fisherin tarkalla testillä tarvittaessa. P < 0,05 katsottiin merkitseväksi. Ottaen huomioon lääkehoidon mahdolliset vaikutukset RLS-oireisiin ja muihin ominaisuuksiin laskimme kaikki tiedot kahdesti kaikista RLS-potilaista ja vastaavasti RLS-potilaista, joilla ei ollut lääkitystä.

Tulokset

Kirjoitimme tähän tutkimukseen yhtäjaksoisesti yhteensä 196 primaarista RLS-potilasta, joilla ei ollut anemiaa (IDNA RLS ja NID RLS), mukaan lukien 66 miespuolista potilasta (33,7 %) ja 130 naispuolisia potilaita (66,3 %). Keski-ikä oli 53,0 ± 13,5 vuotta. RLS-potilaista 65,8 % (129/196) ei käyttänyt lääkkeitä RLS:ään (109 ei käyttänyt lääkkeitä ja 20 ei käyttänyt lääkkeitä yli kahteen viikkoon haastatteluhetkellä). Mukana oli myös 26 RLS-potilasta, joilla oli IDA (22 lääkkeetöntä). Suljimme pois viisi aneemista RLS-potilasta (Hb <113 g/L naisilla ja Hb <131 g/L miehillä), joilla ei ollut näyttöä raudanpuutteesta (seerumin ferritiini ≥ 75 μg/L sekä TIBC ≥ 20 %, seerumin ferritiinin keskiarvo 236,1 ± 119,3 μg/L). Yhdelläkään IDA:ta sairastavista RLS-potilaista ei ollut merkkejä infektiosta, ja IDA:ta sairastavien RLS-potilaiden syyt lueteltiin (taulukko 1). Lisäksi keräsimme 63 tervettä kontrollihenkilöä, mukaan lukien 22 mieshenkilöä (34,9 %) ja 41 naishenkilöä (65,1 %), ja kontrolliryhmän keski-ikä oli 51,0 ± 12,0 vuotta (miesten keski-ikä oli 51,0 ± 10,4 ja naisten 51,0 ± 12,8 vuotta). RLS-potilaiden ja kontrolliryhmän välillä ei ollut merkittäviä eroja sekä sukupuolen (RLS vs. kontrolli: 66,3 vs. 65,1 % naisista, P > 0,05) että iän (RLS vs. kontrolli: 53,0 ± 13,5 vs. 51,0 ± 12,0, P > 0,05) suhteen. Kunkin ryhmän RLS-potilaiden yksityiskohtaiset demografiset tiedot on esitetty (taulukko 2).

TAULUKKO 1. Raudanpuutteen mahdolliset syyt aneemisilla RLS-potilailla.

TAULUKKO 2. IDNA:ta, NID:tä ja IDA:ta sairastavien RLS-potilaiden demografiset tiedot ja kliiniset piirteet.

IDNA:n esiintyvyys RLS-potilailla

196 RLS-potilaasta (130 naista, 66 miestä), joilla ei ollut anemiaa tai muita liitännäissairauksia, 83:lla (42,3 %:lla) esiintyi raudanpuutetta. IDNA:n esiintyvyys naisilla (58,5 %, 76/130) on paljon suurempi kuin miehillä (10,6 %, 7/66) tässä RLS-potilaiden kohortissa, jossa ei ollut anemiaa (taulukko 2), ja suhteellinen riski oli 5,51 (95 %:n luottamusväli 2,70-11,27, p < 0,0001).

IDNA:ta sairastavien RLS-potilaiden kliiniset piirteet verrattuna NID:hen

Naisten RLS-potilaiden, joilla ei ollut anemiaa, IDNA-ryhmässä oli nuorempi ikä sekä haastatteluhetkellä että RLS:n puhkeamishetkellä verrattuna NID-ryhmään (P < 0,01; taulukko 2). Vaikka RLS:n vaikeusasteessa ei ollut eroa IRLSRS:n mukaan, IDNA-ryhmässä oli enemmän potilaita, joilla oli vaikeaa/erittäin vaikeaa väsymystä tai uneliaisuutta päivän aikana, verrattuna NID-ryhmään (32,5 % vs. 17,7 %, P < 0,05; taulukko 2). RLS:n perhehistorian, vakavuuden, lateraalisuuden, sijainnin ja kausivaihtelun suhteen ei ollut eroa IDNA- ja NID-ryhmän välillä, ei miehillä eikä naisilla. IDNA RLS -ryhmässä seerumin ferritiiniarvo oli alhaisempi (miehet ja naiset, P < 0,0001) sekä transferriini- ja TIBC-arvot korkeammat (naiset, P < 0,0001) verrattuna NID RLS -ryhmään (kuva 1, taulukko 3).

Kuva 1. RLS-ryhmä. Hematologiset ja rautaparametrit ryhmittäin ja sukupuolen mukaan (A) Hemoglobiini. (B) Ferritiini. (C) Transferriini. (D) Rauta. (E) TIBC. (F) TSAT. **P < 0.01, *P < 0.05, Kruskal-Wallisin testi ja post-hoc Mann-Whitneyn testi. Tietoja verrattiin IDNA RLS:n (n = 83), NID RLS:n (n = 113), IDA RLS:n (n = 26) ja kontrollien (n = 63) välillä. ##P < 0.01, #P < 0.05, Mann-Whitneyn U-testi. Tietoja verrattiin miesten ja naisten välillä kussakin IDNA RLS-, NID RLS-, IDA RLS- ja kontrolliryhmässä. Raudanpuute määriteltiin ferritiinipitoisuudeksi <75 μg/l tai ferritiiniksi 75 μg/l, mutta TSAT <20 %. IDA, raudanpuuteanemia; IDNA, raudanpuute ilman anemiaa; NID, ei-raudanpuutteinen; RLS, levottomien jalkojen oireyhtymä; TIBC, raudan kokonaissitomiskapasiteetti; TSAT, transferriinisaturaatio.

TAULUKKO 3. IDNA-, NID-, IDA-potilaiden ja kontrolliryhmien RLS-potilaiden hematologiset tiedot.

Kun RLS-potilaat jätettiin pois RLS-lääkitystä saavien RLS-potilaiden joukosta, IDNA:ta sairastavien RLS-potilaiden RLS-ryhmässä esiintyi edelleen enemmän päivällä esiintyvää vakavaa/erittäin voimakasta väsymystä/uneliaisuutta NID:tä sairastavien RLS-potilaiden RLS-ryhmään nähden, joskaan ei kuitenkaan merkitsevää tasoa korkeammat luvut (35 % vs. 18,8 %, P = 0,078). Muut piirteet IDNA RLS:n ja NID RLS:n välillä olivat samankaltaisia (lisätaulukko 1).

Kliiniset piirteet IDNA:ta sairastavien RLS-potilaiden kliiniset piirteet verrattuna IDA:han

IDA-ryhmässä seerumin rauta-aineenvaihduntaparametrit olivat vakavammin häiriintyneet kuin IDNA-ryhmässä, mukaan lukien alhaisemmat ferritiinipitoisuusarvot (miehillä, P < 0.05; nainen, P < 0,0001), korkeampi transferriini (nainen, P < 0,0001), matalampi rauta (mies, P < 0,05; nainen, P < 0,0001), korkeampi TIBC (nainen, P < 0,0001) ja matalammat TSAT-arvot (mies, P < 0,05; nainen, P < 0,0001) seerumissa (kuva 1, taulukko 3). IDNA RLS:llä oli pidempi taudin kesto (P < 0,01 miehillä, P < 0,05 naisilla) ja nuorempi ikä taudin puhjetessa (merkitsevä vain miehillä, P < 0,05) kuin IDA RLS:llä. Positiivisen sukuhistorian, vakavuuden (IRLSRS), lateraalisuuden, sijainnin ja RLS:n kausivaihtelun suhteen ei ollut eroja IDNA RLS:n ja IDA RLS:n välillä, ei miehillä eikä naisilla RLS-potilailla (taulukko 2). Tulokset olivat samankaltaisia sen jälkeen, kun RLS-potilaat, joilla oli RLS-lääkitys, jätettiin pois (lisätaulukko 1).

Hematologiset piirteet kontrollihenkilöillä

Raudanpuutteen diagnostiset kriteerit poikkeavat toisistaan yleisväestön ja RLS-potilaiden välillä (kuten jäljempänä käsitellään). Sairaalamme raudanpuutteen raja-arvon (20 μg/L) mukaan yleisväestössä havaitsimme, että yhdelläkään kontrolliryhmän mieshenkilöllä ei ollut raudanpuutetta, kun taas neljällä naispuolisella kontrollihenkilöllä todettiin raudanpuutetta (kahdella henkilöllä, joiden seerumin ferritiini oli <20 μg/L, ja kahdella henkilöllä, joiden ferritiini oli ≥ 20 μg/L, mutta TSAT-arvo <20 %). Kontrollihenkilöiden raudanpuutteen esiintyvyydessä ei ollut merkittävää eroa miesten (0 %, 0/22) ja naisten (9,8 %, 4/41; P = 0,288) välillä. Kontrolliryhmän hemoglobiini- ja rautaparametreja koskevat hematologiset testit muistuttivat eniten NID RLS -ryhmää verrattuna IDNA- tai IDA-ryhmään (kuva 1, taulukko 3).

Keskustelu

Primäärisen ja sekundäärisen RLS:n patofysiologia tunnetaan puutteellisesti. Aivojen raudanpuutteella on perustavanlaatuinen rooli RLS:n patogeneesissä, ja tiloihin, joille on ominaista systeeminen raudanpuute, kuten anemia ja raskaus, liittyy suurempi RLS-oireiden esiintyvyys (2, 3, 5, 6). IDA on tunnustettu liitännäissairaus, joka liittyy sekundaariseen RLS:ään (4-6, 12). IDNA on salakavalampi, ja sen piirteitä tunnetaan vähemmän RLS-potilailla.

IDNA:n kliiniset piirteet RLS:ssä

Yleisesti naiset ovat alttiimpia RLS:lle (1, 13, 14). Hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat myös raudanpuutteisempia kuin miehet väestössä yleensä (15). Tässä tutkimuksessa, joka koski RLS-potilaita ilman anemiaa, havaitsimme myös merkittävän sukupuolesta riippuvan syrjinnän. Naispuolisilla RLS-potilailla on paljon suurempi riski saada IDNA kuin miespuolisilla RLS-potilailla (suhteellinen riski 5,51, p < 0,0001). Vähemmän miespuolisia RLS-potilaita kärsi raudanpuutteesta joko anemian kanssa tai ilman sitä. Kontrolliryhmissä, vaikkakaan ilman tilastollista merkitsevyyttä, havaitsimme, että 9,8 prosenttia naishenkilöistä kärsi raudanpuutteesta, kun taas kukaan mieshenkilöistä ei kärsinyt. Raudanpuute on harvinaista miessukupuolella, joten jos miespuolisilla RLS-potilailla on raudanpuutetta, olisi tehtävä lisäselvityksiä toissijaisten syiden, kuten kroonisen verenvuodon ja ruoansulatuskanavan häiriöistä johtuvan aliravitsemuksen, arvioimiseksi.

Vertailtaessa ”normaaliin” NID RLS -ryhmään IDNA RLS -ryhmällä RLS:n puhkeamisiät alkoivat naisilla varhaisemmassa iässä, ja haastatteluhetkellä oli nuorempi ikä naisilla, mutta ei miehillä (taulukko 2). Aikaisemmassa tutkimuksessa havaitsimme, että varhain alkanut RLS osoitti enemmän positiivista RLS-sukuhistoriaa ja vaikeammin häiriintyneitä perifeerisiä rautaparametreja (alhaisempi seerumin ferritiini ja korkeammat seerumin transferriini- ja TIBC-arvot) verrattuna myöhään alkaneeseen RLS:ään (8). Hiljattain havaitsimme, että RLS:n IDNA ennustaa joitakin geneettisiä tekijöitä verrattuna RLS:n NID:hen (julkaisemattomat tiedot). Mahdollinen alatyyppi yhdessä geneettisen taustan, raudanpuutteen ja varhain alkavan RLS:n kanssa ansaitsee lisätutkimuksia. Väsymys, heikkous, keskittymisvaikeudet, heikentynyt muisti sekä huono työsuoritus ovat epäspesifisiä oireita, jotka usein liittyvät raudanpuutteeseen (7, 16). Allen ja muut (6) raportoivat aiemmin, että RLS:ää sairastavilla IDA-potilailla esiintyi enemmän väsymystä, huonompaa unenlaatua ja vähentynyttä päiväkestävyyttä verrattuna IDA-potilaisiin, joilla ei ollut RLS:ää. Havaitsimme, että RLS-potilaat, joilla oli IDNA, kärsivät myös todennäköisemmin RLS:stä johtuvista vaikean/erittäin vaikean väsymyksen tai uneliaisuuden ilmenemismuodoista päivän aikana verrattuna RLS-potilaisiin, joilla oli NID (raja-arvo 75 μg/l, 32,5 vs. 17,7 %, P < 0,05, taulukko 2). Kun analysoitiin uudelleen vain RLS-potilailla, joilla ei ollut lääkitystä, IDNA:n RLS-potilailla oli edelleen suuntaus, jonka mukaan he olivat alttiimpia päivällä esiintyvälle vakavalle/erittäin vakavalle väsymykselle tai uneliaisuudelle, vaikkei tilastollista merkitsevyyttä saavutettukaan (35 vs. 18,8 %, P = 0,078, täydentävä taulukko 1). Tässä tutkimuksessa IDNA RLS:n ja IDA RLS:n välillä ei havaittu eroa vakavan/erittäin vakavan päiväväsymyksen tai uneliaisuuden suhteen (taulukko 2). Rautavarastojen niukkuus IDA:sta IDNA:han liittyy raudasta riippuvaisten entsyymien alentuneeseen aktiivisuuteen, vähentyneeseen solujen hapetuskapasiteettiin sekä alentuneeseen energiatehokkuuteen (17-19). Kun käytimme IDNA:n tiukempaa määritelmää (seerumin ferritiinin raja-arvoksi asetettiin 50 μg/l), havaitsimme edelleen, että useammat IDNA-RLS-potilaat kärsivät vakavasta/erittäin vakavasta väsymyksestä tai uneliaisuudesta päivän aikana verrattuna NID-RLS-potilaisiin (32,3 % vs. 19,8 %), mutta tämä ei kuitenkaan ollut merkitsevää (P > 0,05; lisätaulukko 2). Jalkojen jaksoittainen liikehdintä unessa (PLMS) liittyy läheisesti RLS:ään, ja BTBD9-geenissä oleva lokus korreloi sekä PLMS:n että RLS:n riskiin (20, 21). Huomattavaa on, että arvioimme unen laatua vain IRLSRS:n alakohdan 4 avulla, emmekä suorittaneet yksityiskohtaista unen tilan arviointia polysomnografiamittauksen (PSG) avulla. Näin ollen tietoja PLMS:stä ja muista uneen liittyvistä parametreista ei ollut saatavilla, sillä ne voivat vaikuttaa merkittävästi päiväväsymykseen tai uneliaisuuteen. Tämän vuoksi päiväväsymyksen/uneliaisuuden ja IDNA:n välistä yhteyttä on tutkittava tarkemmin. Emme havainneet merkittävää eroa RLS:n vakavuudessa IDNA- ja NID-ryhmän välillä. Perifeerinen raudanpuute lisää riskiä RLS:n esiintyvyyteen aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa (6). Alentuneet seerumin rautapitoisuudet laskevat globaalisti aivojen rautapitoisuuksia, ja rautahoito hyödyttää RLS-potilaita, joilla on alhainen perifeerinen rautapitoisuus (10). Silti lukuisilla RLS-potilailla, joilla ei ole systeemistä raudanpuutetta, esiintyy silti aivokohtaista rautavajetta (22). Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa raportoitiin, että seerumin rautatilanne ei korreloi aivojen alueellisten rautapitoisuuksien kanssa, joten se voi olla rajoitetusti yhteydessä RLS:n piirteisiin (23, 24).

Onko IDNA varhaisvaihe ennen IDA:ta RLS:ssä?

Raudanpuute voidaan luokitella kahteen tasoon, IDNA:han ja IDA:han hemoglobiinimittausarvon mukaan. Tässä tutkimuksessa IDA:ta sairastavilla RLS-potilailla oli alhaisimmat hemoglobiini-, ferritiini- ja rauta-arvot sekä korkeimmat transferriini- ja TIBC-arvot verrattuna IDNA:ta sairastaviin RLS-potilaisiin ja NID-RLS-potilaisiin (kuva 1, taulukko 3). Vaikka hemoglobiinipitoisuuksissa ei ollut merkittäviä eroja IDNA RLS:n ja NID RLS:n välillä (sekä mies- että naispuolisilla RLS-potilailla), IDNA RLS-potilaiden seerumin hemoglobiini oli alhaisempi verrattuna kontrolleihin (vain naispuolisilla potilailla, P < 0,05, kuva 1, taulukko 3). Lisäksi IDNA RLS -ryhmän rautaparametrien arvot olivat NID RLS- tai kontrolliryhmän ja IDA RLS -ryhmän arvojen välillä (kuva 1, taulukko 3). Nämä tulokset ovat sopusoinnussa sen kanssa, että IDNA on lievempi raudanpuute ennen anemian kehittymistä. Huomattakoon, että seerumin rautaparametrien katsotaan heijastavan perifeeristä rautatilaa lähinnä erytroneissa (25), kun taas raudan varastoituminen muihin elimiin (kuten maksaan, aivoihin jne.) on validoitava IDNA-henkilöillä.

IDNA RLS:n ja IDA RLS:n syyt ja piirteet eivät kuitenkaan ole täysin samanlaisia. Tässä tutkimuksessa useimmilla IDA:ta sairastavilla RLS-potilailla oli huomattavia liitännäissairauksia, jotka liittyivät aliravitsemukseen tai krooniseen liialliseen verenhukkaan, mukaan lukien ruoansulatuskanavan verenvuoto, hemorrhoidinen verenvuoto ja menorragia (taulukko 1), mikä on linjassa aiemman tutkimuksen kanssa (12). On syytä huomata, että menorragia on yleinen syy IDA:n syntyyn hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, mikä voi olla seurausta kohdun fibroideista, adenomyoosista ja muista gynekologisista häiriöistä. Aliravitsemus voi olla seurausta ruoansulatuskanavan häiriöistä, kasvisruokavaliosta ja nuorten naisten vartalokuvaan liittyvistä vääristä käsityksistä. Näin ollen raudanpuute suurimmalla osalla IDA RLS-potilaista tässä tutkimuksessa on ”absoluuttinen raudanpuute”. Sen sijaan IDNA:ta sairastavilla RLS-potilailla ei yleensä ole merkittäviä liitännäissairauksia. IDNA RLS:n syyt ovat salakavalia, ja IDNA RLS:ssä kuuluu yleensä primaarisen RLS:n (4) piiriin, joka liittyy ”toiminnalliseen raudanpuutteeseen”. Emme kuitenkaan voi sulkea pois salakavalia sekundaarisia syitä IDNA RLS-potilailla, jotka voivat johtaa raudan riittämättömään saantiin elimistössä.

Vertailtuna IDNA:ta sairastaviin RLS-potilaisiin verrattuna IDNA:ta sairastavilla RLS-potilailla RLS:n puhkeamisikä oli vanhempi sekä RLS:n lyhyempi kesto sekä miehillä että naisilla (merkittävämpi miehillä; taulukko 2), mikä oli sopusoinnussa sen näkemyksen kanssa, jonka mukaan sekundaarisella RLS:llä on tavallisesti vanhempi alkamisikä (26). Kokemuksemme mukaan näillä IDA RLS-potilailla, joilla on merkittäviä syitä (kuten akuutti verenhukka), taudin kesto on yleensä lyhyempi ja tauti toipuu tai lievittyy nopeammin, kun hoidettavissa olevat liitännäissairaudet korjataan ja rautatilanne palautetaan. He eivät yleensä tarvitse pitkäaikaista RLS-hoitoa, mikä eroaa jonkin verran primaarisista RLS-potilaista. Tulevat pitkittäistutkimukset ovat tarpeen rautalisän hoitovaikutusten vahvistamiseksi RLS-potilailla, joilla on IDA. Muissa tutkimuksissa raskauden (27) ja uremian (28) liitännäissairauksista RLS:stä raportoitiin paranemista synnytyksen ja munuaissiirron jälkeen, mikä viittaa siihen, että muutokset liitännäisissä aineenvaihduntatekijöissä voivat laukaista RLS:n alttiilla henkilöillä (5).

Siten sekä IDA RLS:ssä että IDNA RLS:ssä on heterogeenisuutta. Vaikka IDNA:ta pidetään yleisesti anemiaa edeltävänä varhaisvaiheena (7), IDNA RLS ei mahdollisesti ole pelkkä IDA RLS:ää edeltävä prodromaalinen vaihe.

IDNA:n saaminen ja diagnosointi RLS:ssä

Vaikka luuydinbiopsiaa pidetään parhaana indikaattorina rautatilanteen selvittämiseksi, sitä tehdään harvoin biopsiakohdan mahdollisen infektio- tai verenvuodon riskin vuoksi (29). Yleisimmin käytetyt raudan tilan laboratorioindikaattorit ovat ferritiini, joka kuvastaa joko kudosten rautavarastoja tai erytropoieesiin helposti saatavilla olevan raudan riittävyyttä (30). Vaikka seerumin ferritiini on herkkä merkkiaine arvioitaessa koko elimistön rautavarastoja, muut olosuhteet, kuten tulehdustila, ikä ja munuaisten toiminta, voivat olla sekoittavia tekijöitä, jotka nostavat seerumin ferritiinipitoisuuksia (31). Ferritiini ja transferriini ovat myös akuutin faasin reaktiotekijöitä, ja ferritiinipitoisuus voi olla suurentunut ja transferriinipitoisuus pienentynyt tulehdustilanteessa (32). Siksi jopa seerumin ferritiini ≥ 75 μg/l ja TSAT <20 %:lla voi silti olla todellista raudanpuutetta (11, 33).

Seerumin ferritiinipitoisuuden raja-arvo <30 μg/l on herkin ja spesifisin mahdollisen raudanpuutteen tunnistamiseksi väestössä (17, 18), ja IDNA luokitellaan siten, että heillä on normaali hemoglobiinitaso, mutta seerumin ferritiinitaso on alentunut (<20 μg/l) (34, 35). Kliiniset laboratoriot asettavat seerumin ferritiinin viitealueen alarajaksi tavallisessa väestössä yleensä 10-20 μg/l (36) (sairaalassamme alarajaksi on asetettu 20 μg/l). Huomattavasti korkeampia seerumin ferritiinin raja-arvoja käytetään yleensä raudanpuutteen määrittelyyn kroonisissa sairauksissa, kuten sydämen vajaatoiminnassa ja kroonisessa munuaissairaudessa (7, 17). Arviointikriteerit raudanpuutteen määrittelemiseksi RLS:ssä ovat myös erilaiset kuin terveillä kontrolleilla, vaikka tarkasta ferritiinin raja-arvosta IDNA:n merkiksi RLS:ssä ei ole vielä päästy yksimielisyyteen. Viimeaikaisten tutkimusten mukaan RLS-potilaita olisi pidettävä raudanpuutteisina, kun heidän ferritiinipitoisuutensa on alle 75 μg/l (10, 11, 27). Aikaisemmissa tutkimuksissa ferritiinipitoisuus alle 50 μg/l määriteltiin kuitenkin useimmiten ”alhaiseksi rautatilanteeksi” RLS:ssä (37, 38). Koska tietoja eri raja-arvojen kuvauksista ei ole saatavilla, vertasimme IDNA RLS:n ja NID RLS:n piirteitä käyttämällä sekä 75 että 50 μg/l ferritiinin raja-arvoja raudanpuutteen määrittämiseksi. Havaitsimme, että käytettäessä ferritiinin alarajana 50 μg/l 33,2 % (65/196) RLS-potilaista täyttää IDNA:n kriteerit. Tulokset olivat melko samanlaisia kahdella käytetyllä raja-arvolla, paitsi että lisääntynyt vakava/erittäin vakava väsymys tai uneliaisuus päivän aikana IDNA RLS:ssä verrattuna NID RLS:ään ei ollut merkitsevää, kun ferritiinin raja-arvoksi asetettiin 50 μg/L (taulukko 2, lisätaulukko 2).

Tutkimuksessamme oli joitakin rajoituksia: Ensinnäkin tämä oli poikkileikkaustutkimus, ja pitkittäistietojen puuttuessa oli vaikea tunnistaa RLS-oireiden kehittymistä ja hoidon vaikutuksia. Lisäksi tutkimuksessa saattoi olla muistamisharhaa. Toiseksi kyseessä oli yhden keskuksen tutkimus, sillä noin neljännes potilaista oli paikallisia Shanghain asukkaita ja suurin osa potilaista oli Itä-Kiinasta. Kun otetaan huomioon Kiinan laaja alue ja mahdolliset erilaiset ympäristötekijät, valinnassa voi olla harhaa. Kolmanneksi emme suorittaneet PSG-mittausta arvioidaksemme yksityiskohtaista unen tilaa RLS-potilailla ja kontrolleilla. Neljänneksi noin kolmannes tämän tutkimuksen RLS-potilaista sai dopaminergisiä lääkkeitä ja/tai gabapentiini-enaakarbiilihoitoa (vain yksi potilas sai rautalisähoitoa), mikä voi vaikuttaa kliinisiin ominaisuuksiin. Laskimme kuitenkin kaikki tiedot uudelleen RLS-potilailla, joilla ei ollut lääkitystä, ja teimme saman johtopäätöksen. Tästä huolimatta tutkimuksellamme on joitakin etuja. Tutkimme yksityiskohtaisesti RLS:n kliinistä kirjoa ja suljimme pois muut liitännäissairaudet tai RLS:ää jäljittelevät sairaudet. Haastattelimme jokaista potilasta henkilökohtaisesti, ja suljimme seurannan aikana huolellisesti pois epätyypilliset RLS-potilaat. RLS:n IDNA:n piirteistä on tehty vain vähän tutkimuksia, tutkimme IDNA:n yksityiskohtaisia kliinisiä ominaisuuksia peräkkäisillä kiinalaisilla RLS-potilailla.

Johtopäätös

IDNA on yleinen RLS-potilailla erityisesti naisilla, ja sillä on joitain erityisiä kliinisiä piirteitä. IDNA:lla oli nuorempi ikä sekä haastatteluhetkellä että RLS:n puhkeamishetkellä verrattuna NID:hen naispuolisilla RLS-potilailla. IDNA ei ole kovin yleinen miespuolisilla RLS-potilailla, ja raudanpuutteesta kärsivät miehet olisi arvioitava liitännäissairauksien varalta. IDNA:ta sairastavien RLS-potilaiden piirteet eroavat IDA:ta sairastavien RLS-potilaiden piirteistä. RLS, johon liittyy IDNA, on tärkeä ja huomiotta jäänyt kansanterveysongelma, joka ansaitsee enemmän kliinistä huomiota ja joka olisi otettava huomioon hoitostrategiassa. Perifeeristen rautaparametrien säännöllistä seulontaa suositellaan jopa potilailla, joiden verenkuva on normaali, jotta oikea-aikaista asianmukaista hoitoa varten.

Tietojen saatavuutta koskeva lausunto

Tässä tutkimuksessa tuotetut tietokokonaisuudet ovat saatavissa pyynnöstä vastaavalta kirjoittajalta.

Eettistä lausuntoa koskeva lausunto

Tutkimukset, joihin sisältyi ihmisosallistujia, tarkistettiin ja hyväksyttiin Shanghain yleissairaalassa (Shanghai General Hospital). Potilaat/osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksensa osallistua tähän tutkimukseen.

Author Contributions

X-YZ konseptointi/suunnittelu/projektin toteutus/käsikirjoituksen laatiminen. T-TW: hankkeen toteuttaminen/tietojen kerääminen ja tulkinta/käsikirjoituksen laatiminen. H-MW ja JS: laboratoriomittaukset. XL, L-YN, T-JC ja M-YQ: hankkeen toteuttaminen/tietojen kerääminen ja tulkinta. TL ja WO: käsikirjoituksen kriittinen tarkistaminen tärkeän älyllisen sisällön osalta. Y-CW: hankkeen ideointi/suunnittelu/valvonta, käsikirjoituksen kriittinen tarkistus tärkeän henkisen sisällön osalta. Kaikki kirjoittajat: käsikirjoituksen valmistelu.

Rahoitus

Tätä työtä sponsoroivat Shanghain kunnan tiede- ja tutkimusrahaston suunnittelukomissio (201740017), Shanghain yleissairaalan kliinisen tutkimuksen innovaatiosuunnitelma (CTCCR-2018C02), Shanghain Jiao Tong -yliopiston monitieteinen ohjelma (YG2015QN21) ja Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (nro. 81671251).

Esintressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus suoritettiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Kiitämme kaikkia potilaita ja terveitä kontrollihenkilöitä, jotka osallistuivat tähän tutkimukseen. Kiitämme Shanghain yleisen sairaalan fyysisen tutkimuskeskuksen henkilökuntaa. Kiitämme myös bioinformatiikan ja biostatistiikan laitosta, School of Life Sciences and Biotechnology, Shanghai Jiao Tong University, Yue Zhangia tilastollisesta konsultoinnista.

Lisäaineisto

Tämän artikkelin lisäaineisto löytyy verkosta osoitteesta: