Glykogeenin varastointitauti tyyppi I

Normaali hiilihydraattitasapaino ja veren glukoosipitoisuuden ylläpito Muokkaa

Maksassa ja (vähäisemmässä määrin) munuaisissa oleva glykogeeni toimii varastoituna, nopeasti saatavilla olevan glukoosin muotona, jotta veren glukoosipitoisuus voidaan ylläpitää aterioiden välillä. Noin 3 tunnin ajan hiilihydraattipitoisen aterian jälkeen korkeat insuliinitasot ohjaavat maksasoluja ottamaan glukoosia verestä, muuttamaan sen glukoosi-6-fosfaatiksi (G6P) glukokinaasientsyymin avulla ja lisäämään G6P-molekyylejä glykogeeniketjujen päihin (glykogeenisynteesi). Ylimääräinen G6P ohjataan myös triglyseridien tuotantoon ja viedään varastoitavaksi rasvakudokseen rasvana.

Kun aterian sulatus on valmis, insuliinitasot laskevat ja maksasolujen entsyymijärjestelmät alkavat irrottaa glukoosimolekyylejä glykogeeniketjuista G6P:n muodossa. Tätä prosessia kutsutaan glykogenolyysiksi. G6P jää maksasoluun, ellei glukoosi-6-fosfataasi pilko fosfaattia. Tämä defosforylaatioreaktio tuottaa vapaata glukoosia ja vapaita PO
4-anioneja. Vapaat glukoosimolekyylit voivat kulkeutua maksasoluista vereen, jotta aivojen ja muiden elinten glukoosin riittävä saanti säilyy. Glykogenolyysi voi tyydyttää aikuisen elimistön glukoositarpeen 12-18 tunnin ajan.

Kun paasto jatkuu muutamaa tuntia pidempään, laskevat insuliinitasot mahdollistavat lihasproteiinien ja rasvakudoksen triglyseridien katabolian. Näiden prosessien tuotteita ovat aminohapot (lähinnä alaniini), vapaat rasvahapot ja maitohappo. Triglyseridien vapaat rasvahapot muuttuvat ketoneiksi ja asetyyli-CoA:ksi. Aminohapoista ja maitohaposta syntetisoidaan uutta G6P:tä maksasoluissa glukoneogeneesin avulla. Normaalin glukoneogeneesin viimeinen vaihe, kuten glykogenolyysin viimeinen vaihe, on glukoosi-6-fosfataasin suorittama G6P:n defosforylaatio vapaaksi glukoosiksi ja PO:ksi

Siten glukoosi-6-fosfataasi välittää viimeisen, keskeisen vaiheen molemmissa kahdessa tärkeimmässä glukoosin tuotantoprosessissa paaston aikana. Vaikutus voimistuu, koska syntyvät korkeat glukoosi-6-fosfaattipitoisuudet estävät sekä glykogenolyysin että glukoneogeneesin aiempia avainvaiheita.

PatofysiologiaEdit

Glukoosi-6-fosfataasin puutoksen tärkeimmät metaboliset vaikutukset ovat hypoglykemia, maitohappoasidoosi, hypertriglyseridemia ja hyperurikemia.

Kartta glukoosi-6-fosfataasin toimimattomuudesta johtuvista vaikutuksista GSDIa:ssa.

GSD I:n aiheuttamaa hypoglykemiaa kutsutaan ”paasto-” tai ”postabsorptiviseksi”, ja se on yleensä noin 4 tuntia aterian täydellisen sulatuksen jälkeen. Kyvyttömyys ylläpitää riittävää veren glukoosipitoisuutta paaston aikana johtuu sekä glykogenolyysin että glukoneogeneesin yhdistetystä heikentymisestä. Paastohypoglykemia on usein merkittävin ongelma GSD I:ssä, ja se on yleensä se ongelma, joka johtaa diagnoosiin. Krooninen hypoglykemia aiheuttaa sekundaarisia metabolisia sopeutumisia, mukaan lukien kroonisesti alhaiset insuliinitasot ja korkeat glukagoni- ja kortisolitasot.

Maitohappoasidoosi syntyy glukoneogeneesin heikentymisestä. Maitohappoa syntyy sekä maksassa että lihaksissa, ja se hapetetaan NAD+:n avulla palorypälehapoksi ja muunnetaan sitten glukoneogeenisen reitin kautta G6P:ksi. G6P:n kertyminen estää laktaatin muuntamisen pyruvaatiksi. Maitohappotaso nousee paaston aikana glukoosin laskiessa. Henkilöillä, joilla on GSD I, se ei välttämättä laske kokonaan normaaliksi, vaikka normaali glukoositaso palautuisi.

Vahvistuneesta triglyseridituotannosta johtuva hypertriglyseridemia on toinen glukoneogeneesin heikentyneen glukoneogeneesin epäsuora vaikutus, jota vahvistavat kroonisesti matalat insuliinitasot. Paaston aikana triglyseridien normaali muuntuminen vapaiksi rasvahapoiksi, ketoneiksi ja lopulta asetyyli-CoA:ksi on heikentynyt. GSD I:n triglyseridipitoisuudet voivat nousta moninkertaisiksi normaaliin verrattuna, ja ne toimivat ”metabolisen kontrollin” kliinisenä indeksinä.

Hyperurikemia johtuu virtsahapon lisääntyneen muodostumisen ja vähentyneen erittymisen yhdistelmästä; virtsahappoa syntyy, kun lisääntyneet G6P-määrät metaboloituvat pentoosifosfaattitien kautta. Se on myös puriinien hajoamisen sivutuote. Virtsahappo kilpailee maitohapon ja muiden orgaanisten happojen kanssa munuaisten erittymisestä virtsaan. GSD I:ssä G6P:n lisääntynyt saatavuus pentoosifosfaattitietä varten, lisääntynyt katabolia ja maitohapon suurista pitoisuuksista johtuva heikentynyt erittyminen virtsaan johtavat yhdessä moninkertaisiin virtsahappopitoisuuksiin. Vaikka hyperurikemia on vuosia oireeton, munuais- ja nivelvaurioita kertyy vähitellen.

Kohonnut laktaatti ja maitohappoasidoosiMuutos

Korkeat maitohappopitoisuudet veressä havaitaan kaikilla GSD I:tä sairastavilla henkilöillä johtuen heikentyneestä glukoneogeneesistä. Lähtötason kohoumat ovat yleensä 4-10 mol/ml, mikä ei aiheuta kliinistä vaikutusta. Alhaisen verensokerin aikana ja sen jälkeen laktaattipitoisuudet nousevat kuitenkin äkillisesti yli 15 mol/ml:n, joka on maitohappoasidoosin kynnysarvo. Maitohappoasidoosin oireita ovat oksentelu ja hyperpnea, jotka molemmat voivat pahentaa hypoglykemiaa GSD I:n yhteydessä. Akuutissa maitohappoasidoosissa potilaat tarvitsevat ensiapua veren hapen vakauttamiseksi ja veren glukoosipitoisuuden palauttamiseksi. Maitohappoasidoosin asianmukainen tunnistaminen diagnosoimattomilla lapsilla on haasteellista, koska ensimmäiset oireet ovat yleensä oksentelua ja kuivumista, jotka molemmat muistuttavat lapsuuden infektioita, kuten gastroenteriittiä tai keuhkokuumetta. Lisäksi kumpikin näistä yleisistä infektioista voi aiheuttaa diagnosoimattomilla lapsilla vakavampaa hypoglykemiaa, mikä vaikeuttaa perimmäisen syyn diagnosointia.

Kun kohonnut laktaatti jatkuu, virtsahappo, ketoahapot ja vapaat rasvahapot lisäävät anionivajetta entisestään. Aikuisilla ja lapsilla korkeat laktaattipitoisuudet aiheuttavat merkittävää epämukavuutta lihaksissa. Tämä epämukavuus on voimistunut muoto siitä polttavasta tunteesta, jonka juoksija voi tuntea nelipäisessä lihaksessa sprintin jälkeen ja joka johtuu lyhytaikaisesta maitohapon kertymisestä. Hypoglykemian asianmukainen hallinta GSD I:ssä eliminoi maitohappoasidoosin mahdollisuuden kokonaan.

Kohonnut uraatti ja komplikaatiotMuutos

Korkeat virtsahappopitoisuudet ovat usein seurausta kohonneesta maitohaposta GSD I -potilailla. Kun laktaattipitoisuudet ovat koholla, veressä oleva maitohappo kilpailee samasta munuaistiehyiden kuljetusmekanismista kuin uraatti, mikä rajoittaa sitä nopeutta, jolla munuaiset voivat poistaa uraattia virtsaan. Lisätekijä on myös lisääntynyt puriinikatabolia, jos sitä esiintyy. GSD I -potilailla virtsahappopitoisuudet 6-12 mg/dl (530-1060 umol/l) ovat yleisiä, jos sairautta ei hoideta asianmukaisesti. Joillakin sairastuneilla on tarpeen käyttää allopurinol-lääkitystä veren uraattipitoisuuksien alentamiseksi. GSD I -potilaiden hyperurikemian seurauksia ovat munuaiskivien kehittyminen ja virtsahappokiteiden kertyminen niveliin, mikä johtaa vastaavasti munuaissairauteen ja kihtiin.

Hyperlipidemiat ja plasmavaikutuksetEdit

Suurentuneet triglyseridipitoisuudet GSD I -potilailla johtuvat seerumin alhaisesta insuliinipitoisuudesta potilailla, joilla on usein pitkittyneitä pitkittyneitä hypoglykemioita. Se voi johtua myös glukoosi-6-fosfaatin kertymisestä solunsisäisesti ja sekundaarisesta siirtymisestä pyruvaatiksi, joka muunnetaan asetyyli-CoA:ksi, joka kuljetetaan sytosoliin, jossa tapahtuu rasvahappojen ja kolesterolin synteesi. Yli 3,4 mmol/l (300 mg/dl) olevat triglyseridit voivat aiheuttaa näkyvää lipemiaa ja jopa lievää pseudohyponatremiaa, joka johtuu veriplasman pienentyneestä vesifraktiosta. GSD I:ssä kolesteroli on tyypillisesti vain lievästi koholla muihin lipideihin verrattuna.

HepatomegaliaEdit

Hepatomegalia, jossa suurentunut maksa näkyy punaisena ristikkäisenä ja ulottuu alaspäin.

Häiriö maksan kyvyssä suorittaa glukoneogeneesiä johtaa kliinisesti ilmeiseen hepatomegaliaan. Ilman tätä prosessia elimistö ei pysty vapauttamaan glykogeeniä maksasta ja muuttamaan sitä veren glukoosiksi, mikä johtaa varastoituneen glykogeenin kertymiseen maksaan. Maksaan varastoituneen glykogeenin kertymisestä johtuvaa hepatatomegaliaa pidetään ei-alkoholisten rasvamaksasairauksien muotona. GSD I -potilailla esiintyy jonkinasteista hepatomegaliaa koko elämän ajan, mutta sen vakavuus liittyy usein liialliseen hiilihydraattien nauttimiseen ravinnosta. Maksan massan pieneneminen on mahdollista, koska useimmilla potilailla säilyy maksan jäännöstoiminta, joka mahdollistaa varastoituneen glykogeenin vapautumisen rajoitetulla nopeudella.

GSD I -potilailla esiintyy usein hepatomegaliaa syntymästä lähtien. Sikiön kehityksessä sikiöön siirtyvä äidin glukoosi estää hypoglykemian, mutta glukoosin varastoituminen glykogeeniksi maksaan johtaa hepatomegaliaan. Ei ole näyttöä siitä, että tämä hepatomegalia aiheuttaisi riskin sikiön asianmukaiselle kehitykselle.

GSD-tyypin I hepatomegalia ilmenee yleensä ilman pernan sympaattista laajentumista. GSD Ib -potilailla voi esiintyä pernomegaliaa, mutta tämä liittyy filgrastiimin käyttöön neutropenian hoidossa tässä alatyypissä, ei komorbidiin hepatomegaliaan. Hepatomegalia säilyy jossain määrin koko elämän ajan, jolloin vatsa usein työntyy ulos, ja vakavissa tapauksissa se voi olla tunnusteltavissa navan kohdalla tai sen alapuolella. GSD:hen liittyvässä ei-alkoholisessa rasvamaksasairaudessa maksan toiminta yleensä säilyy, ja maksaentsyymit ja bilirubiini pysyvät normaalialueella. Maksan toimintaan voivat kuitenkin vaikuttaa muut maksakomplikaatiot aikuisiässä, mukaan lukien maksan adenoomien kehittyminen.

Maksan adenoomatMuutos

Maksan adenoomien spesifinen etiologia GSD I:ssä on edelleen tuntematon jatkuvasta tutkimuksesta huolimatta. Tyypillinen GSD I -potilas, jolla esiintyy vähintään yksi adenooma, on aikuinen, vaikka leesioita on havaittu jo 14-vuotiailla potilailla. Adenoomia, jotka koostuvat heterogeenisistä kasvaimista, voi esiintyä yksittäin tai moninkertaisesti. Arviot hepatosellulaarisen adenooman muuttumisesta hepatosellulaariseksi karsinoomaksi GSD I:ssä vaihtelevat 0 prosentista 11 prosenttiin, joista jälkimmäinen luku edustaa uudempaa tutkimusta. Yksi syy arvion kasvuun on se, että yhä useammat GSD I -potilaat selviytyvät aikuisikään, jolloin useimmat adenoomat kehittyvät.

Hoitostandardit edellyttävät maksan säännöllistä tarkkailua magneettikuvauksella tai tietokonetomografialla rakenteellisten poikkeavuuksien seuraamiseksi. Maksan adenoomat saatetaan tunnistaa diagnostisessa kuvantamisessa virheellisesti fokaaliseksi nodulaariseksi hyperplasiaksi, vaikka tämä tila on harvinainen. GSD I:n maksan adenoomiin liittyy kuitenkin ainutlaatuisesti diffuusi Mallory-hyaliinikerrostuma, joka on muuten yleisesti havaittavissa fokaalisessa nodulaarisessa hyperplasiassa. Toisin kuin tavallisissa suun kautta otettavaan ehkäisyyn liittyvissä maksan adenoomissa, GSD I -potilailla verenvuodot ovat harvinaisia.

Ja vaikka syy adenoomien suureen esiintyvyyteen GSD I:ssä on epäselvä, 1970-luvulta lähtien tehdyissä tutkimuksissa seerumin glukagonia on pidetty mahdollisena tekijänä. Tutkimuksissa potilailla, joille on annettu ruokavalio, jolla verensokeri pidetään normaalilla 72-108 mg/dl:n (4,0-6,0 mmol/l) alueella, on todettu, että adenoomien kehittymisen todennäköisyys on vähentynyt. Lisäksi potilailla, joiden verensokeri on ollut hyvin hallinnassa, on johdonmukaisesti havaittu maksan adenoomien koon ja lukumäärän vähenemistä, mikä viittaa siihen, että adenoomat voivat johtua maksan hepatotrooppisten aineiden, kuten seerumin insuliinin ja erityisesti seerumin glukagonin, epätasapainosta maksassa.

PortaalihypertensioTiedosto

OsteopeniaEdit

Potilaille, joilla on GSD I, kehittyy usein osteopenia. GSD:n alhaisen luun mineraalitiheyden spesifistä etiologiaa ei tunneta, vaikka se liittyykin vahvasti huonoon aineenvaihdunnan hallintaan. Osteopenia voi johtua suoraan hypoglykemiasta tai siitä johtuvista hormonaalisista ja metabolisista seurauksista. Aineenvaihdunnan hallinnan parantamisen on johdonmukaisesti osoitettu ehkäisevän tai korjaavan kliinisesti merkittävää osteopeniaa GSD I -potilailla. Tapauksissa, joissa osteopenia etenee iän myötä, luun mineraalitiheys kylkiluissa on tyypillisesti vaikeampi kuin nikamissa. Joissakin tapauksissa luun mineraalitiheyden T-pistemäärä laskee alle -2,5:n, mikä viittaa osteoporoosiin. On jonkin verran näyttöä siitä, että osteopenia saattaa liittyä GSD I:n munuaispoikkeavuuksiin, erityisesti glomulaariseen hyperfiltraatioon. Tila näyttää myös reagoivan kalsiumlisään. Monissa tapauksissa luun mineraalitiheys voi lisääntyä ja palata normaalialueelle, kun aineenvaihduntaa kontrolloidaan asianmukaisesti ja annetaan pelkkää kalsiumlisää, mikä kääntää osteopenian päinvastaiseksi.

Vaikutukset munuaisiinMuutos

Munuaiset ovat yleensä 10-20 % suurentuneet varastoituneen glykogeenin vuoksi. Aikuisilla, joilla on GSD I, diabeettista nefropatiaa muistuttava krooninen glomerulaarivaurio voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan. GSD I:llä voi esiintyä erilaisia munuaiskomplikaatioita. Hyperlaktatemiaan liittyviä munuaisten tubulaaripoikkeavuuksia nähdään jo varhain, todennäköisesti siksi, että pitkittynyt maitohappoasidoosi esiintyy todennäköisemmin lapsuudessa. Tämä ilmenee usein Fanconin oireyhtymänä, johon liittyy useita munuaistubulusten reabsorption häiriöitä, mukaan lukien tubulaarinen asidoosi, johon liittyy bikarbonaatin ja fosfaatin tuhlausta. Nämä GSD I:n tubulaariset poikkeavuudet havaitaan ja niitä seurataan tyypillisesti virtsan kalsiumin avulla. Pitkällä aikavälillä nämä häiriöt voivat pahentaa virtsahapponefropatiaa, joka muuten johtuu hyperlaktatemiasta. Nuoruusiässä ja sen jälkeen voi itsenäisesti kehittyä glomerulaarinen sairaus, joka aluksi ilmenee glomerulaarisena hyperfiltraationa, joka näkyy kohonneena virtsan eGFR:nä.

Pernan suurentuminen Muokkaa

Pernan suurentuminen (pernan suurentuminen) on yleistä GSD I:ssä, ja siihen on kaksi ensisijaista syytä. GSD Ia:ssa pernan suurentuminen voi johtua maksan ja pernan välisestä suhteesta, joka saa jommankumman kasvamaan tai kutistumaan vastaamaan toisen suhteellista kokoa pienemmässä määrin. GSD Ib:ssä se on sivuvaikutus filgrastiimin käytöstä neutropenian hoidossa.

SuolistovaikutuksetMuutos

Suoliston osallistuminen voi aiheuttaa lievää imeytymishäiriötä, johon liittyy rasvaisia ulosteita (steatorrea), mutta se ei tavallisesti vaadi hoitoa.

InfektioriskiMuutos

Neutropenia on GSD Ib:n tunnusomainen piirre, joka puuttuu GSD Ia:ssa. GSD Ib:n neutropenian mikrobiologista syytä ei tunneta hyvin. Yleisesti ottaen ongelma johtuu neutrofiilien heikentyneestä soluaineenvaihdunnasta, mikä johtaa neutrofiilien nopeutuneeseen apoptoosiin. GSD:n neutropenialle on ominaista sekä neutrofiilien absoluuttisen määrän väheneminen että neutrofiilien heikentynyt toiminta. Neutrofiilit käyttävät erityistä G6P-aineenvaihduntatietä, joka on riippuvainen G6Pase-β:n tai G6PT:n läsnäolosta energian homeostaasin ylläpitämiseksi solussa. G6PT:n puuttuminen GSD Ib:ssä rajoittaa tätä reittiä, mikä johtaa endoplasmisen retikulumin stressiin ja oksidatiiviseen stressiin neutrofiilissä ja käynnistää ennenaikaisen apoptoosin. Granulosyyttikolonioita stimuloiva tekijä (G-CSF), joka on saatavilla filgrastiimin muodossa, voi vähentää infektioriskiä. Joissakin tapauksissa pegfilgrastiimina formuloitua G-CSF:ää, jota myydään kauppanimellä Neulasta, voidaan käyttää hitaasti vaikuttavana vaihtoehtona, joka vaatii harvemmin tapahtuvaa annostelua.

Trombosytopenia ja veren hyytymishäiriötMuutos

Häiriöinen verihiutaleiden aggregaatiokyky on harvinainen kroonisen hypoglykemian seuraus, jota nähdään GSD I:n potilailla. Tutkimuksissa on osoitettu verihiutaleiden heikentynyt toiminta, jolle on ominaista vähentynyt protrombiinin kulutus, epänormaalit aggregaatioreaktiot, pidentynyt verenvuotoaika ja alhainen verihiutaleiden adheesiokyky. Verihiutaleiden toimintahäiriön vakavuus korreloi tyypillisesti kliinisen tilan kanssa, ja vakavimmat tapaukset korreloivat maitohappoasidoosin ja vaikean lipidemian kanssa. Se voi aiheuttaa kliinisesti merkittäviä verenvuotoja, erityisesti epistaxis. Lisäksi GSD I -potilailla voi esiintyä trombosytopeniaa splenomegaliasta johtuen. Splenomegalian yhteydessä erilaisia hematologisia tekijöitä voi kertyä pernan kudoksiin, kun veri suodattuu elimen läpi. Tämä voi vähentää verenkierrossa käytettävissä olevien verihiutaleiden määrää, mikä johtaa trombosytopeniaan.

KehitysvaikutuksetMuutos

Kehityksen viivästyminen on kroonisen tai toistuvan hypoglykemian mahdollinen sivuvaikutus, mutta se on ainakin teoriassa ehkäistävissä. Normaalit hermo- ja lihassolut eivät ilmentä glukoosi-6-fosfataasia, eikä GSD I siten vaikuta niihin suoraan. Jos hypoglykemiaa ei kuitenkaan hoideta asianmukaisesti, kasvun epäonnistuminen johtuu yleensä kroonisesti alhaisista insuliinitasoista, jatkuvasta asidoosista, katabolisten hormonien kroonisesta kohoamisesta ja kalorien riittämättömyydestä (tai imeytymishäiriöstä). Dramaattisimmat kehitysviiveet johtuvat usein vakavista (ei vain jatkuvista) hypoglykemiajaksoista.