GABAA-reseptori on tärkein molekyylikohde monien lääkeaineiden vaikutukselle aivoissa
Muun muassa bentsodiatsepiinit, laskimonsisäisesti annosteltavat ja haihtuvat anestesia-aineet ja mahdollisesti etanoli. Bentsodiatsepiinireseptorin sitoutumiskohdat kopuroituvat GABA-reseptorin sitoutumiskohtien kanssa . Lisäksi bentsodiatsepiinireseptoreita immunoprecipitoidaan vasta-aineilla, jotka on kehitetty tunnistamaan GABA-sitoutumiskohdan sisältävä proteiini . Tämä osoittaa, että bentsodiatsepiinireseptori on olennainen osa GABAA-reseptori-Cl-kanavakompleksia.
Bentsodiatsepiiniagonistit edustavat masennuslääkkeiden yleiseen luokkaan, johon kuuluvat myös barbituraatit, kuuluvaa uusinta aineryhmää, jolla on kouristuslääke-, ahdistuneisuutta vähentävää ja rauhoittavaa-hypnoottista vaikutusta. Tunnettuja esimerkkejä ovat diatsepaami ja klordiatsepoksidi, joita määrätään usein niiden ahdistusta lievittävien vaikutusten vuoksi. Bentsodiatsepiiniagonistien vaikutusmekanismi on GABAergisen siirtymisen tehostaminen. Elektrofysiologisista tutkimuksista tiedetään, että nämä bentsodiatsepiinit lisäävät kanavien avautumistiheyttä vasteena GABA:lle, mikä selittää niiden farmakologiset ja terapeuttiset vaikutukset . Lisäksi bentsodiatsepiinikohta on allosterisesti kytkeytynyt barbituraatti- ja pikrotoksiinikohtiin . Bentsodiatsepiinireseptorit ovat heterogeenisiä affiniteetin suhteen tiettyihin ligandeihin. Myös monenlaiset muut kuin bentsodiatsepiinit, kuten β-karboliinit, syklopyrrolonit ja imidatsopyridiinit, sitoutuvat bentsodiatsepiinikohtaan.
Barbituraatit muodostavat toisen luokan lääkkeitä, joita käytetään yleisesti terapeuttisesti anestesiaan ja epilepsian hallintaan. Fenobarbitaali ja pentobarbitaali ovat kaksi yleisimmin käytettyä barbituraattia. Fenobarbitaalia on käytetty epilepsiapotilaiden hoitoon vuodesta 1912 lähtien. Pentobarbitaali on myös kouristuslääke, mutta sillä on rauhoittavia sivuvaikutuksia. Farmakologisina pitoisuuksina barbituraatit lisäävät allosterisesti bentsodiatsepiinien ja GABA:n sitoutumista niiden vastaaviin sitoutumiskohtiin . Kanavien keskimääräisten aukioloaikojen mittaukset osoittavat, että barbituraatit vaikuttavat siten, että ne lisäävät pisimpään auki olevaan tilaan (9 sekuntia) avautuvien kanavien osuutta ja vähentävät lyhyempiin auki oleviin tiloihin (1 ja 3 sekuntia) avautuvien kanavien osuutta, mikä johtaa kanavien keskimääräisen aukioloajan ja Cl-virran yleiseen pitenemiseen .
Kanavien estäjät, kuten kouristuksia aiheuttava pikrotoksiini, aiheuttavat kanavien keskimääräisten aukioloaikojen lyhenemisen. Pikrotoksiini toimii siirtämällä avautuvia kanavia ensisijaisesti lyhyimpään avoimeen tilaan (1 msec). Näin ollen sekä pikrotoksiini että barbituraatit näyttävät vaikuttavan GABAA-reseptorikanavan porttiprosessiin, mutta niiden vaikutukset avoimiin tiloihin ovat vastakkaiset. Kokeelliset kouristusaineet, kuten pentylenetetratsoli ja häkkikouristusaine t-butyylibicyclophosphorothionate (TBPS), toimivat samalla tavalla kuin pikrotoksiini, estäen Cl- kanavan läpäisevyyden. Antibiootti penisilliini on kanavan salpaaja, jolla on negatiivinen nettovaraus. Se salpaa kanavan olemalla vuorovaikutuksessa positiivisesti varautuneiden aminohappojäämien kanssa kanavan huokosessa, jolloin Cl- kulku kanavan läpi estyy.
GABAA-reseptorien merkitystä anestesiassa on tutkittu lukuisissa tutkimuksissa. On koottu huomattava määrä näyttöä siitä, että yleisanestesia-aineet, mukaan lukien barbituraatit, haihtuvat kaasut, steroidit ja alkoholit, lisäävät GABA-välitteistä Cl-johtavuutta. Tämän ilmiön asianmukainen arviointi edellyttää anestesian käyttäytymismäärityksen lisäksi myös in vitro -malleja reseptorien toiminnan tutkimiseksi. Tässä suhteessa elektrofysiologisten menetelmien lisäksi myös Cl-virran ja ligandin sitoutumisen neurokemialliset mittaukset ovat olleet hyödyllisiä. Esimerkiksi anestesian tehon ja GABA-välitteisen Cl-ulottuvuuden stimulaation välillä on vahva positiivinen korrelaatio. Tämä on nähtävissä barbituraateilla ja muihin kemiallisiin luokkiin kuuluvilla anesteeteilla .
Vertailemalla ligandi-portoituja ionikanavia, jotka vaihtelevat herkkyydeltään anesteettiselle modulaatiolle, käyttäen kimeera- ja paikkaohjattua mutageneesi-menetelmää on tunnistettu kaksi aminohappoa kalvojen välissä olevissa domeeneissa, jotka ovat kriittisiä anesteettisen herkkyyden kannalta . GABAA-reseptorin toiminnan lisääntymisestä etanolin vaikutuksesta on raportoitu suoraa näyttöä, joka on mitattu joko elektrofysiologisilla tekniikoilla tai agonistivälitteisellä Cl-virralla . Etanolin ja rauhoittavien lääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien ja barbituraattien, jotka tehostavat GABA:n toimintaa, vaikutusten samankaltaisuus viittaa siihen, että etanoli saattaa vaikuttaa joihinkin vaikutuksiinsa tehostamalla GABAA-reseptorien toimintaa. GABAA-reseptorien toiminnan voimistuminen etanolilla näyttää riippuvan testatusta solutyypistä ja määritysmenetelmästä. Tämä viittaa siihen, että etanolin vuorovaikutus voi olla spesifinen tietyille reseptorin alatyypeille ja/tai että se voi olla epäsuora vaikutus .