Onko vagushermostimulaatiolla merkitystä posttraumaattisen stressihäiriön hoidossa?

Posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD) kehittyy henkilöille, jotka ovat altistuneet traumalle ja kärsivät sen seurauksena ahdistuksesta tai toimintakyvyn heikkenemisestä vähintään kuukauden ajan. Oireita ovat muun muassa traumaattisen tapahtuman uudelleen kokemisen tunteet, trauman muistutusten välttely, kohonnut ahdistus ja kiihtyneisyys sekä negatiiviset ajatukset tai tunteet. Viimeaikaiset luonnonkatastrofit, joukkoampumiset, terrori-iskut ja piiritetyt kaupungit lisäävät PTSD:n maailmanlaajuista taakkaa, joka vuonna 2017 tehdyn tutkimuksen mukaan vaikuttaa 4-6 prosenttiin maailman väestöstä, vaikka suurin osa traumoista liittyy onnettomuuksiin ja seksuaaliseen tai fyysiseen väkivaltaan . Valitettavasti parannuskeinoa ei tunneta, eivätkä nykyiset hoidot tehoa kaikkiin potilaisiin. PTSD-psykofarmakologian työryhmä julkaisi hiljattain konsensuslausuntonsa, jossa kehotetaan välittömiin toimiin PTSD:n hoitokriisin ratkaisemiseksi ja mainitaan kolme suurta huolenaihetta. Ensinnäkin Yhdysvaltojen FDA on hyväksynyt vain kaksi lääkettä (sertraliini ja paroksetiini) PTSD:n hoitoon. Nämä lääkkeet vähentävät oireiden vakavuutta, mutta ne eivät välttämättä johda oireiden täydelliseen poistumiseen. Toinen huolenaihe liittyy monilääkitykseen. PTSD-potilaille määrätään lääkkeitä kaikkiin heidän moniin ainutlaatuisiin ja erilaisiin oireisiinsa, kuten ahdistuneisuuteen, univaikeuksiin, seksuaalisiin toimintahäiriöihin, masennukseen ja krooniseen kipuun, eikä lääkkeiden yhteisvaikutuksia ole tutkittu riittävästi. PTSD:n ja riippuvuuden suuri samanaikaisuus aiheuttaa lisähaasteita lääkehoidoille. Kolmas suuri huolenaihe on se, että PTSD:n hoidossa ei ole tapahtunut edistystä; yhtään uutta lääkettä ei ole hyväksytty vuoden 2001 jälkeen.

Oireiden lievittämistä pidemmälle menevä ”kultainen standardi” traumakeskeinen lähestymistapa PTSD-patologian hoitoon on altistumiseen perustuva terapia (exposure-based therapy), jossa potilasta altistetaan traumasta kertoville muistutuksille niin kauan, kunnes hän oppii yhdistämään nämä vihjeet turvallisuuteen. Vaikka tämän lähestymistavan tehokkuudesta on hyvää näyttöä, kaikki potilaat eivät täysin reagoi terapiaan. Altistusterapia perustuu prosessiin, jossa ehdollistunut pelkomuisti sammutetaan, minkä voittaa uusi muisti, joka kehittyy toistuvien altistusten kautta. Ahdistuneisuushäiriöistä ja PTSD:stä kärsivillä potilailla on heikentynyt kyky sammuttaa ehdollistuneita pelkoja , mikä voi osaltaan vaikuttaa häiriöiden kehittymiseen ja haitata terapian edistymistä. Koska trauman muisto ei katoa, vaan terapian kautta tapahtuvat parannukset riippuvat uusista opituista assosiaatioista, jotka kilpailevat traumaattisten assosiaatioiden kanssa, näiden kahden muistin tasapaino voi ajan mittaan muuttua, mikä johtaa uusiutumiseen . Muita haasteita ovat vaikeus tunnistaa ja sammuttaa kaikkien ehdollistettujen ärsykkeiden pelko ja korkea keskeyttämisprosentti , mikä ei ole yllättävää, kun otetaan huomioon, että välttely on yksi PTSD:n oireista.

Monissa eläintutkimuslaboratorioissa on pyritty kehittämään liitännäishoitoja, joilla voidaan nopeuttaa tai tehostaa altistumiseen perustuvien terapioiden vaikutuksia. Michael Davisin tekemä uraauurtava työ osoitti, että kognitiivista toimintaa tehostavan lääkkeen d-sykloseriinin antaminen ennen rottien altistamista vahvistamattomille ehdollistetuille vihjeille paransi sukupuuttoa , ja hän ja hänen kollegansa käänsivät myöhemmin löydön, kun he havaitsivat, että d-sykloseriini paransi myös altistumishoidon vaikutuksia potilailla, joilla oli erityisiä fobioita . Tulokset tutkimuksista, joissa arvioitiin kognitiivisten tehosteaineiden vaikutuksia altistushoidon lisänä, ovat kuitenkin ristiriitaisia PTSD:n tapauksessa. Mahdollinen selitys on, että ennen altistusterapiaistuntoja annettavat lääkkeet saattavat vahvistaa negatiivisia assosiaatioita, jos altistuminen aiheuttaa ahdistusta. Anksiolyyttisiä lääkkeitä on kokeiltu perustuen näyttöön siitä, että näiden lääkkeiden pitäisi parantaa siedettävyyttä ja vähentää ahdistusreaktiota altistumisen aikana. Tulokset osoittavat kuitenkin, että anksiolyyttiset lääkkeet eivät paranna altistusterapian vaikutuksia. Yksi selitys on, että altistusterapian onnistuminen edellyttää ahdistusreaktiota, koska potilaiden on opittava olemaan pelkäämättä omaa pelkoreaktiotaan . Vaihtoehtoisesti, aivan kuten stressi voi tehostaa traumaattisten tapahtumien tallentumista, ahdistusreaktio voi tehostaa sukupuuttomuistin vakiintumista . Tämän mukaisesti anksiolyyttiset lääkkeet heikentävät yleensä muistin konsolidointia. Ihanteellinen lisäosa hyödyntäisi mekanismeja, jotka parantavat traumaattisten muistojen konsolidointia, jotta voitaisiin edistää yhtä vahvoja sukupuuttomuistoja, samalla kun ohitetaan tai vältetään vastenmielinen stressireaktio.

Tulevat todisteet viittaavat siihen, että vagushermostimulaatio (VNS) voi olla hyödyllinen lisä altistumiseen perustuviin terapioihin, koska se parikohtaisesti parantaa muistin konsolidoimista ja neuraalista plastisuutta. Kiinnostus vagushermoa (10. aivohermo) kohtaan neuromodulaattorina johtuu useiden vuosikymmenten tutkimuksista, jotka osoittavat, että vagushermo toimii siltana perifeerisen autonomisen hermoston ja aivojen välillä. Se antaa aivoille signaaleja kohonneen sympaattisen aktiivisuuden aikana, mikä edistää selviytymisen kannalta tärkeiden muistojen nopeaa tallentumista. Osana parasympaattista hermostoa vagushermon aktivoituminen kumoaa sympaattisen stressireaktion.

VNS parantaa muistia rotilla ja ihmisillä , mikä viittaa siihen, että VNS:n yhdistäminen vahvistamattomaan altistumiseen ehdollistetuille vihjeille voi tehostaa sukupuuttomuistin lujittumista. Tämän hypoteesin mukaisesti havaitsimme, että VNS paransi ehdollistetun pelon sukupuuttoa rotilla . Laajat todisteet osoittavat, että VNS edistää neuraalista plastisuutta erityisesti silloin, kun se yhdistetään harjoitteluun, ja tähän vaikutukseen liittyy VNS:n modulaatio locus coeruleus noradrenergisessä järjestelmässä . Olemme havainneet plastisuusvaikutuksia sukupuuttoon liittyvässä infralimbisen prefrontaalisen aivokuoren infralimbic prefrontal cortex – basolateraalinen amygdala -reitillä sen jälkeen, kun VNS on paritettu vahvistamattomille ehdollistetuille vihjeille altistumisen kanssa, mikä viittaa siihen, että VNS: n tehostettu sukupuuttoon saattaminen voi olla vankka, pitkäkestoinen ja vähemmän altis uusiutumiselle. Tuoreessa tutkimuksessa havaitsimme, että VNS paransi myös ehdollistetun pelon sukupuuttoa rottien PTSD-mallissa. Nämä rotat ilmentävät monia biomarkkereita ja käyttäytymisfenotyyppejä, jotka liittyvät PTSD:hen, ja mikä tärkeintä, ne ovat resistenttejä ehdollistetun pelon sammuttamiselle . Havaitsimme, että VNS:n antaminen sammutusistuntojen aikana kumosi tämän sammutushäiriön ja esti pelon paluun. VNS-käsitellyt rotat suoriutuivat myös paremmin ahdistuneisuutta, kiihtymystä, välttämistä ja sosiaalista vuorovaikutusta koskevista testeistä 1 viikkoa myöhemmin, mikä osoittaa, että sukupuuttohäiriön kääntäminen käänteiseksi johti parannuksiin muissa PTSD-oireissa . Lisäksi krooninen, pariton VNS, kuten sitä käytetään epilepsian ja masennuksen hoidossa, paransi suorituskykyä Hamiltonin ahdistusasteikolla joillakin potilailla, joilla on ahdistuneisuushäiriöitä , ja vähensi ahdistuksen kaltaista käyttäytymistä rotilla . VNS: n vaikutuksia sukupuuttoon tutkimuksissamme ei ole havaittu, kun VNS annetaan 30 minuutista 1 tuntiin harjoittelun jälkeen . VNS ei siis yksinään riitä vähentämään pelkoreaktiota. Nämä havainnot viittaavat siihen, että VNS voi vähentää ahdistusta, mutta parispesifinen plastisuus ja muistin modulaatio ovat välttämättömiä sukupuuttamisen tehostamiseksi. Äskettäiset, julkaisemattomat havaintomme osoittavat, että rotat tutkivat todennäköisemmin korotetun plus- labyrintin avoimia käsivarsia heti VNS: n saamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että VNS tuottaa akuutin anksiolyyttisen vaikutuksen. Lisäksi kortikosteronitasot nousivat merkittävästi sham-käsitellyillä rotilla kohotetun plus labyrintin testauksen jälkeen, mutta tällaista nousua ei havaittu VNS-käsitellyillä rotilla. Tämä työ on toistettava muissa yhteyksissä, mutta se on rohkaiseva ensimmäinen askel kohti sellaisen lisähoidon tunnistamista, joka voi parantaa siedettävyyttä ja tehoa altistukseen perustuvissa hoidoissa.

Yhdysvaltalainen FDA hyväksyi VNS:n menetelmäksi, jolla voidaan ehkäistä kouristuksia hoitoresistenteillä epilepsiapotilailla vuonna 1997, ja vuonna 2000 hoitoresistentin masennuksen hoitoon. Vagushermo innervoi yksinäisen radan ydintä, joka projisoituu locus coeruleukseen ja muihin limbisiin ja etuaivojen aivokuoren alueisiin . VNS lisää monoamiinitasoja aivoissa, ja locus coeruleuksella on merkitystä VNS:n aiheuttamassa kohtausten vähenemisessä . VNS:n nykyiseen kliiniseen käytäntöön kuuluu kaulassa olevan viillon kautta vasempaan kaulan vagushermoon kiinnitettävän elektrodin kirurginen istuttaminen. Elektrodi on kytketty ihon alle tunneloitavalla johdolla pulssigeneraattoriin, joka on istutettu ihon alle rintaan. Leikkauskomplikaatioita, kuten infektioita tai äänihuulivaikutuksia, esiintyy noin 1 prosentilla potilaista . Vähemmän invasiiviset tavat stimuloida vagushermoa voivat olla tehokkaita. Neurologi James Leonard Corning kehitti 1800-luvulla laitteita, joilla vagushermoa stimuloitiin transkutaanisesti kaulavaltimoa puristamalla, ja hän havaitsi, että kohtausten esiintymistiheys ja kesto vähenivät. Nämä eivät olleet kontrolloituja tutkimuksia, ja Corning luopui lähestymistavasta sivuvaikutusten, kuten huimauksen ja pyörtymisen, vuoksi; transkutaaninen VNS (t-VNS) on kuitenkin hiljattain saavuttanut uudelleen aseman kliinisenä välineenä. VAGUS-hermon ei-invasiivinen sähköinen stimulaatio voidaan antaa transkutaanisesti hermon afferentin aurikulaarihaaran kautta elektrodien avulla, jotka on kiinnitetty korvakäytävän alueelle. Tässä t-VNS:ssä sähköinen ärsyke, jonka voimakkuus on aistinvaraisen havaitsemisen yläpuolella mutta kipukynnyksen alapuolella, annetaan ihon läpi korvalehtihaaran reseptoriseen kenttään. Tuoreessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin t-VNS:n vaikutuksia ehdollistetun pelon sammumiseen ihmisillä, saatiin vaihtelevia tuloksia, ja t-VNS:n käyttöä koskeva kliininen tutkimus on vähäistä, mutta se vaikuttaa turvalliselta ja hyvin siedetyltä. VNS:n transkutaaniset versiot voivat tarjota VNS:n edut ilman leikkauksen riskejä; t-VNS ei kuitenkaan ole vielä vakiintunut hoito, ja sen tehokkuuden määrittäminen vaatii lisätutkimuksia.

VNS on lupaava lisä altistukseen perustuviin terapioihin, koska se tehostaa muistin vakiinnuttamista ja edistää synaptista plastisuutta samalla kun se vaimentaa sympaattista stressireaktiota. Vaikka VNS:ää on käytetty ihmisillä yli kahden vuosikymmenen ajan, sen yhdistämistä altistusterapiaan ei ole testattu potilailla, ja monet kysymykset ovat edelleen vailla vastauksia. Kahdeksankymmentä prosenttia vasemman vagushermon kaularangan kuiduista on afferentteja sensorisia kuituja, ja prekliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä VNS:n PNS- ja CNS-vaikutusten suhteellisten osuuksien tutkimiseksi. Hermon ja herätystilan yksilölliset erot voivat aiheuttaa vaikutusten vaihtelua ihmispotilailla. Luotettavan biomarkkerin tunnistaminen VNS-vaikutuksille olisi hyödyllistä hoidon parametrien räätälöinnille eri yksilöiden välillä, ja sitä voidaan käyttää arvioimaan vähemmän invasiivisten vagushermon stimulointimenetelmien, kuten t-VNS:n, mahdollista tehokkuutta. Lopuksi on vielä selvitettävä, onko VNS:llä akuutti anksiolyyttinen vaikutus. Mallimme mukaan vagushermon stimulaatio ohittaa sympaattisen vasteen uhkaan ja edistää silti plastisuutta ja pitkäkestoisten muistojen nopeaa konsolidointia. Vagushermon rooli parasympaattisessa hermostossa on hidastaa sympaattista stressivastetta. Jotkut todisteet viittaavat siihen, että krooninen VNS vähentää ahdistusta ihmisillä ja rotilla. Jos VNS voi välittömästi vähentää ahdistusta, siitä voi olla hyötyä altistukseen perustuvissa terapioissa. Se saattaa häiritä mahdollisuutta sammuttaa pelkoa aiheuttava pelkoreaktio. Sitä vastoin se voi nopeuttaa edistymistä ja parantaa noudattamista katkaisemalla traumavihjeille altistumisen ja ehdollistetun pelkoreaktion välisen yhteyden terapian aikana. Parhaillaan tehdään tutkimuksia sen selvittämiseksi, voidaanko eri stimulaatioparametreilla erottaa VNS:n muistivaikutukset anksiolyyttisistä vaikutuksista.

Kriittisten kehitysvaiheiden aikana aivot ovat plastisemmat kuin myöhemmin elämässä. Paineen alaisena aikuisen aivot voivat kuitenkin sopeutua. Nopeasti tallennetut, pitkäkestoiset muistot emotionaalisesti kiihottavista tapahtumista ovat esimerkki vankasta hermostollisesta plastisuudesta, joka voidaan saavuttaa aikuisten aivoissa. William James kirjoitti vuonna 1890: ”Kokemus voi olla emotionaalisesti niin jännittävä, että se melkein jättää arven aivokudokseen”. Traumaattisten muistojen taustalla oleva neuraalinen plastisuus voi olla adaptiivista, sillä se vähentää vaarallisen käyttäytymisen toistumisen todennäköisyyttä. Toisinaan traumaattisilla muistoilla on epäsopivia seurauksia, jotka johtavat ahdistukseen tai stressiin liittyviin häiriöihin. Tavoitteenamme on valjastaa vagushermon potentiaali hermoston plastisuuden ohjaamiseksi altistusterapian aikana ja samalla keskeyttää sympaattinen taistelu- tai pakoreaktio. Onnistuessamme hyödynnämme mekanismeja, jotka ovat olemassa jättääkseen pysyvän vaikutuksen aivoihin parantaaksemme trauman jättämät aivojen arvet.

.