Tampicossa, Illinoisin osavaltiossa syntynyt Reagan muutti Kaliforniaan ja osallistui vuonna 1937 koekuvauksiin, jotka johtivat seitsenvuotiseen sopimukseen Warner Bros:n kanssa. Hän vietti Hollywood-uransa ensimmäiset vuodet B-elokuvayksikössä, jossa tuottajat ”eivät halunneet heitä hyviksi, vaan torstaina”, Reagan vitsaili. Vaikka Reaganin valkokankaan esitykset jäivät joskus muiden näyttelijöiden varjoon, hän sai kuitenkin paljon hyviä arvosteluja.
Ennen kuin Reaganin näyttelijänura lähti käyntiin, hän toimi urheilutoimittajana Davenportin, Iowan osavaltiossa sijaitsevalla WOC-radioasemalla. Monet johtivat hänen menestyksensä radiossa hänen laajasta mielikuvituksestaan ja voimakkaasta äänestään. Kahden WOC:lla vietetyn vuoden jälkeen Reagan siirtyi NBC:n radiokanavalle Des Moinesiin, Iowaan. Hän loi itselleen nimeä urheilucasting-maailmassa Chicago Cubsin otteluiden uudelleenluomisella ja Big Tenin jalkapallo-otteluiden urheilucastingilla. Kun Reagan oli Kaliforniassa kattamassa Cubsin kevätkoulutusta, hän tapasi Warner Brothersin elokuvatuottajan, jolle tarjottiin koekuvausta edellisen näyttelijän tilalle. Warner Brothers tarttui Ronald Reaganiin ja antoi hänelle ensimmäisen elokuvaroolinsa.
Hänen ensimmäinen valkokangasroolinsa oli päärooli vuoden 1937 elokuvassa Love Is on the Air, ja vuoden 1939 loppuun mennessä hän oli esiintynyt jo 19 elokuvassa. Vuonna 1938 hän näytteli Jane Wymanin rinnalla elokuvassa Brother Rat. He menivät naimisiin vuonna 1940, saivat lapsen, Maureenin, ja adoptoivat pojan, Michaelin. Avioliitto päättyi avioeroon vuonna 1949.
Kukaan teistä ei tuntenut George Gippiä. Se oli kauan ennen teidän aikaanne. Mutta tiedätte, millainen perinne hän on Notre Damessa… Ja viimeinen asia, jonka hän sanoi minulle – ”Rock”, hän sanoi – ”joskus, kun joukkue on vastassa – ja tauot lyövät poikia – käske heitä menemään sinne kaikin voimin ja voittamaan vain yksi Gipperille…”. En tiedä, missä olen silloin, Rock”, hän sanoi – ”mutta tiedän siitä – ja olen onnellinen.”
– Pat O’Brien Knute Rocknena
Ennen Santa Fe Trailia vuonna 1940 hän näytteli George ”The Gipper” Gippiä elokuvassa Knute Rockne, All American; siitä hän sai elinikäisen lempinimen ”The Gipper”. Vuonna 1941 elokuvanäyttelijät äänestivät hänet Hollywoodin viidenneksi suosituimmaksi nuoremman sukupolven tähdeksi. Reaganin lempinäyttelijärooli oli kaksoisamputoitu mies elokuvassa Kings Row vuodelta 1942, jossa hän lausuu repliikin ”Where’s the rest of me?”, jota hän myöhemmin käytti vuoden 1965 omaelämäkertansa otsikkona. Monet elokuvakriitikot pitivät Kings Row’ta hänen parhaana elokuvanaan, vaikka The New York Timesin kriitikko Bosley Crowther tuomitsi elokuvan. Vaikka Reagan piti Kings Row -elokuvaa elokuvana, joka ”teki minusta tähden”, hän ei pystynyt hyödyntämään menestystään, koska hänet määrättiin aktiivipalvelukseen kaksi kuukautta elokuvan ilmestymisen jälkeen, eikä hän koskaan saanut takaisin sitä ”tähteyttä”, josta hän oli aiemmin nauttinut.
Sodan puhjettua armeijan reserviupseerina toiminut Reagan määrättiin aktiivipalvelukseen huhtikuussa 1942. Armeijan ilmavoimien (Army Air Force, AAF) suostumuksella hänet siirrettiin AAF:n palvelukseen, ja hänet määrättiin ensimmäiseen elokuvayksikköön (virallisesti 18. AAF:n tukikohtayksikköön) Culver Cityyn, Kaliforniaan. Tammikuussa 1943 hänet lähetettiin This Is The Army -järjestön väliaikaiseen esitysyksikköön Burbankiin, Kaliforniaan. Hän palasi First Motion Picture Unit -yksikköön suoritettuaan tämän tehtävän ja hänet ylennettiin kapteeniksi. Sodan loppuun mennessä hänen yksikkönsä oli tuottanut noin 400 koulutuselokuvaa AAF:lle, mukaan lukien Beyond the Line of Duty, The Rear Gunner ja This is the Army.
Sotapalveluksen jälkeen Reagan jatkoi elokuvatyötään. Vuonna 1947 Reagan valittiin Screen Actors Guildin (SAG) puheenjohtajaksi. Tämän jälkeen jäsenistö valitsi hänet vielä seitsemäksi yksivuotiskaudeksi, vuosina 1947-1952 ja 1959. Reagan johti SAG:tä tapahtumarikkaina vuosina, joita leimasivat työmarkkinaosapuolten väliset kiistat, Taft-Hartley Act -laki, House Committee on Un-American Activities (HUAC) -kuulustelut ja Hollywoodin mustan listan aika. Reagan jatkoi osallistumistaan politiikkaan edistämällä SAG:n arvoja ja toimimalla SAG:n puheenjohtajana.
Hän tapasi kollegansa Nancy Davisin vuonna 1950, ja he menivät naimisiin kaksi vuotta myöhemmin; avioliitosta syntyi kaksi lasta: Patti ja Ron. Reagan jatkoi näyttelijänuraansa ja teki muun muassa elokuvia The Voice of the Turtle, Bedtime for Bonzo, The Winning Team ja Cattle Queen of Montana. Vaikka Reagan kritisoi jo varhain televisiota, hän sai 1950-luvun lopulla vähemmän elokuvarooleja ja päätti liittyä kyseiseen mediaan. Hänet palkattiin General Electric Theaterin isännäksi, viikoittaisten draamasarjojen sarjaan, josta tuli hyvin suosittu. Hänen sopimuksensa edellytti, että hän kiersi General Electricin (GE) tehtaita 16 viikkoa vuodessa, mikä vaati häneltä usein 14 puhetta päivässä. Lopulta Reaganin show’n katsojaluvut laskivat, ja GE luopui Reaganista vuonna 1962. Reagan, liberaalidemokraatti, alkoi pian omaksua General Electricin virkamiesten, erityisesti Lemuel Boulwaren, konservatiivisia näkemyksiä. GE:n johtaja kannatti nykyaikaisen amerikkalaisen konservatismin keskeisiä periaatteita: vapaat markkinat, antikommunismi, alhaisemmat verot ja rajoitettu hallinto. General Electric -teatterin jälkeen Reaganista tuli poliitikko. Reaganin viihdeura sekä auttoi että haittasi hänen poliittista uraansa. Kriitikot väittivät, että Reaganin kaltaisilla näyttelijöillä ei ollut asiaa politiikkaan, koska heillä ei ollut riittävästi tietoa. Reaganin kuva vahvasta, aidosta amerikkalaisesta, joka oli peräisin hänen elokuvarooleistaan, sai kuitenkin kannatusta hänen kampanjoilleen. Ajatus siitä, että Reagan oli näyttelijä, joka astui politiikkaan niin helposti, auttoi häntä myös saamaan tukea perinteiseen politiikkaan kyllästyneiltä äänestäjiltä. Vuonna 1980 hänet valittiin Yhdysvaltain presidentiksi.
Koko elokuvauransa ajan hänen äitinsä vastasi usein suureen osaan hänen fanipostistaan. Ronald Reagan sai tähden Hollywoodin Walk of Fame -kävelykadulla, kun kävelykatu vihittiin käyttöön 9. helmikuuta 1960.