Run-D.M.C. on enemmän kuin mikään muu hiphop-ryhmä vastuussa musiikin soundista ja tyylistä. Ensimmäisenä hardcore-rap-yhtyeenä trio määritteli soundin ja tyylin rapin seuraavalle vuosikymmenelle. Säästeliäillä biiteillään ja retkillään heavy metal -sampleihin trio oli kovempi ja uhkaavampi kuin edeltäjänsä Grandmaster Flash ja Whodini. Samalla he avasivat oven sekä Public Enemyn ja Boogie Down Productionsin politisoituneelle räpille että N.W.A:n hedonistisille gangsta-fantasioille. Samalla Run-D.M.C. auttoi siirtämään räpin singlepainotteisesta genrestä albumipainotteiseksi – he olivat ensimmäiset hiphop-artistit, jotka rakensivat täysimittaisia albumeja eivätkä vain kokoelmia, jotka sisälsivät kahta sinkkua ja kasan täytettä. 80-luvun lopulla Run-D.M.C.:n olivat ohittaneet sen synnyttämät yhtyeet, mutta se jatkoi esiintymistään omistautuneelle kannattajakunnalle pitkälle 90-luvulle.
Run-D.M.C.:n kaikki kolme jäsentä olivat kotoisin New Yorkin keskiluokkaisesta Hollisin kaupunginosasta Queensista. Run (syntynyt Joseph Simmons, 14. marraskuuta 1964) oli Russell Simmonsin veli, joka perusti 80-luvun alussa hiphop-manageriyrityksen Rush Productionsin. 80-luvun puoliväliin mennessä Russell oli perustanut Rick Rubinin kanssa uraauurtavan levy-yhtiön Def Jamin. Russell rohkaisi veljeään Joeya ja tämän ystävää Darryl McDanielsia (s. 31. toukokuuta 1964) perustamaan rap-duon. Ystäväpari teki juuri niin ja otti käyttöön nimet Run ja D.M.C.. Valmistuttuaan lukiosta vuonna 1982 pari värväsi ystävänsä Jason Mizellin (syntynyt 21. tammikuuta 1965) raaputtamaan levysoittimia; Mizell otti käyttöön taiteilijanimen Jam Master Jay.
Toisen albuminsa, vuoden 1985 King of Rockin, julkaisuun mennessä Run-D.M.C.:stä oli tullut Amerikan suosituin ja vaikutusvaltaisin räppäri, ja se oli jo synnyttänyt lukuisia jäljittelijöitä. Kuten King of Rock -nimestä voi päätellä, yhtye mursi rock & rollin ja räpin välisiä rajoja räppäämällä heavy metal -levyjen ja paksujen, tiheiden rumpusilmukoiden päälle. Sen lisäksi, että ryhmä julkaisi King of Rock -albumin ja teki vuonna 1985 R&B-hitit ”King of Rock”, ”You Talk Too Much” ja ”Can You Rock It Like This”, se esiintyi myös rap-elokuvassa Krush Groove, jossa esiintyivät myös Kurtis Blow, Beastie Boys ja Fat Boys.
Run-D.M.C.:n rockin ja räpin fuusio murtautui valtavirtaan kolmannella albumillaan, vuoden 1986 Raising Hellillä. Albumia edelsi Top Ten R&B -single ”My Adidas”, joka loi pohjan yhtyeen suurimmalle hittisinglelle, Aerosmithin ”Walk This Way” -coverille. Aerosmithin Steven Tylerin ja Joe Perryn kanssa äänitetty ”Walk This Way” oli ensimmäinen hiphop-levy, joka vetosi sekä rokkareihin että räppäreihin, mistä osoituksena sen huippusijoitus pop-listan neljännellä sijalla. ”Walk This Wayn” menestyksen myötä Raising Hellistä tuli ensimmäinen rap-albumi, joka nousi R&B-listan ykköseksi, pop-listan kärkikymmenikköön ja sai platinaa, ja Run-D.M.C. oli ensimmäinen rap-artisti, jota esitettiin MTV:llä – he olivat ensimmäiset räppärit, jotka siirtyivät popin valtavirtaan. Raising Hell tuotti myös hittisinglet ”You Be Illin'” ja ”It’s Tricky”.
Run-D.M.C. käytti suurimman osan vuodesta 1987 nauhoittaakseen Tougher Than Leatheria, Raising Hellin seuraajaa. Tougher Than Leatheriin liittyi samanniminen elokuva. Run-D.M.C:n tähdittämä elokuva oli hellä parodia 70-luvun blaxploitaatioelokuvista. Vaikka Run-D.M.C. oli Tougher Than Leatheria äänittäessään ja kuvatessaan suosionsa huipulla, rap-maailma oli muuttunut projektin julkaisuun mennessä. Suurin osa hiphop-yleisöstä halusi kuulla Public Enemyn kaltaisia kovan luokan poliittisia räppäreitä, ei Run-D.M.C:n kaltaisia crossover-artisteja. Näin ollen elokuva pommitettiin, ja albumi sai vain platinaa, eikä siitä syntynyt yhtään merkittävää hittisingleä.
Kaksi vuotta Tougher Than Leatherin jälkeen Run-D.M.C. palasi Back From Hellillä, josta tuli heidän ensimmäinen albuminsa, joka ei saavuttanut platinaa. Sen julkaisun jälkeen sekä Run että D.M.C. kärsivät henkilökohtaisista ongelmista, kun McDaniels kärsi alkoholismista ja Simmonsia syytettiin raiskauksesta. Kun McDaniels raitistui ja syytteet Simmonsia vastaan hylättiin, molemmista räppäreistä tuli uudestisyntyneitä kristittyjä, ja he kertoivat uskonnollisesta kääntymyksestään vuonna 1993 julkaistulla Down With the King -albumilla. Down With the King sisälsi vierailevia esiintymisiä ja tuotantoapua niinkin erilaisilta artisteilta kuin Public Enemy, EPMD, Naughty by Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock ja KRS-One, ja siitä tuli Run-D.M.C.:n tarvitsema comeback. Nimikkokappaleesta tuli Top Ten R&B -hitti, ja albumi saavutti kultaa sijoittuen parhaimmillaan sijalle 21. Vaikka he eivät enää olleetkaan hiphopin uudistajia, Down With the Kingin menestys osoitti, että Run-D.M.C. oli edelleen arvostettu edelläkävijä.
Pitkän studiotauon jälkeen trio palasi vuoden 2000 alussa Crown Royalilla. Albumi ei juurikaan lisännyt heidän ailahtelevia levymyyntejään, mutta sitä seuranneet promootiotoimet saivat heidät liittymään Aerosmithin ja Kid Rockin seuraan MTV:n blockbuster-esiintymiseen. Vuoteen 2002 mennessä kahden Greatest Hits -albumin julkaisu sai heidät kiertueelle Aerosmithin kanssa, jonka aikana he kiersivät Yhdysvaltoja ja esittivät aina ”Walk This Way” -kappaleen siirtymänä settiensä välillä. Valitettavasti vain muutama viikko kiertueen päättymisen jälkeen Jam Master Jay murhattiin järjettömästi studiosessiossa Queensissa. Vain 37-vuotiaana uutinen hänen kuolemastaan levisi nopeasti, ja hiphopin merkkihenkilöt kuten Big Daddy Kane ja Funkmaster Flex käyttivät aikaa osoittaakseen hänelle kunnioitusta New Yorkin radioasemilla. Mahdollisesti näkyvin DJ hiphopin historiassa, hänen kuolemansa oli todella aikakauden loppu ja valitettavasti jatkoi väkivallan kierrettä, joka on vaivannut genreä 80-luvun lopusta lähtien.