Harvardin yliopisto ja Deerfield Management ilmoittivat tänään, että ensimmäinen hanke on valittu rahoitettavaksi Lab1636 R&D-allianssissa, jonka tavoitteena on edistää yliopiston eri puolilla sijaitsevista laboratorioista tulevia lupaavia innovaatioita kohti uusien terapeuttisten lääkkeiden kliinistä kehittämistä. Hanke on peräisin Harvard Medical Schoolin Blavatnik-instituutin neurobiologian Edward R. ja Anne G. Lefler -professorin ja Howard Hughes Medical Institute -tutkijan David Gintyn laboratoriosta. Lauren Orefice on Gintyn laboratorion entinen postdoc-tutkija ja nykyään genetiikan apulaisprofessori HMS:ssä ja Massachusetts General Hospitalissa. Kysymys-vastaus -tilaisuudessa Ginty ja Orefice keskustelevat viimeaikaisesta edistymisestään kohti mahdollisia hoitomuotoja kosketuksen yliherkkyyteen, jota esiintyy usein autismikirjon häiriöistä (ASD) kärsivillä ihmisillä, sekä toiveistaan uusista innovaatioista neurotieteen alalla.
Q&A
David Ginty ja Lauren Orefice
OTD: Miten ihmiset kokevat kosketuksen yliherkkyyttä?
GINTY: No, totuus on, ettemme oikeastaan tiedä, miten he kokevat sen. Tiedämme, että tietyissä häiriöissä, kuten autismissa, kevyt kosketus voi olla erittäin vastenmielistä. Itse asiassa on useita esimerkkejä häiriöistä, joissa näemme kosketuksen ylireaktiivisuutta; henkilö reagoi epänormaalisti sellaiseen, mitä sinä ja minä pitäisimme harmittomina kosketusärsykkeinä. Suurelle osalle autismin kirjon henkilöistä kevyt kosketus voi olla vastenmielistä, ja myös normaali, kehitykseen liittyvä hoivaava kosketus voi olla vastenmielistä. Viittaamme tähän ilmiöön sellaisilla termeillä kuin ”kosketuksen välttäminen” ja ”kosketuksen defenssiivisyys”.”
OREFIO: Ihmiset, joilla on ASD, kuvaavat usein, että tietyntyyppiset vaatteet voivat kutittaa tai niitä on vaikea käyttää. Hiustenleikkauksetkin voivat olla ihmisille todella vaikeita, ja on olemassa tiettyjä partureita tai kampaajia, joiden luokse he menevät. Sellaiset asiat kuin huono sää, rankkasade, voivat olla joillekin ihmisille todella ylivoimaisia tai pelottavia. Useimmat meistä eivät yleensä ole tietoisia siitä, että istumme tuolissa, yllämme villapaitaa ja ilmastointi on päällä ja niin edelleen. Mutta joillekin autismin kirjon henkilöille jotkin näistä ympäristön tuntoaistimuksista tuntuvat enemmän läsnä olevilta tai syvällisemmiltä, ikään kuin äänenvoimakkuus olisi kovemmalla.
GINTY: Mielenkiintoista on, ettemme näe tätä tuntoaistiherkkyyttä vain ASD:ssä. Muissa häiriöissä, kuten neuropaattisessa kivussa, joka voi johtua kemoterapiasta, diabeteksesta tai somatosensoriseen järjestelmään vaikuttavista vaurioista, myös kevyt kosketus voi olla vastenmielistä. Se voi olla kivuliasta.
OTD: Kehityspoliittisesti niiden ihmisten kohdalla, jotka ovat syntyneet tämän kanssa, miten se kehittyy pitkällä aikavälillä?
OREFICE: Tämä on mielestäni todella tärkeä näkökohta siinä, mitä David ja minä teemme laboratoriossamme, ja jatkamme kysymysten esittämistä siitä. Yritämme ymmärtää, miten epänormaali tuntoaisti vaikuttaa aivoihin ja lopulta monimutkaiseen sosiaaliseen käyttäytymiseen.
GINTY: Uskomme, että kosketus on ensimmäinen aisti, joka kehittyy. Ensimmäinen sosiaalinen vaihto vauvan ja hänen vanhempiensa välillä tapahtuu kosketusaistin kautta. Voisi sanoa, että kosketus on paikka, josta sosiaalinen kehitys alkaa. On kiehtovaa, että useat ihmisillä, kädellisillä ja muilla eläimillä tehdyt tutkimukset ovat viitanneet siihen, että normaalia kosketusta tarvitaan normaalien kognitiivisten prosessien kehittymiseen.
Omissa hiiritutkimuksissamme havaitsimme, että jos perifeeriseen hermostoon tuodaan kehitysvaiheessa geneettinen vaurio, joka aiheuttaa kosketuksen ylireaktiivisuutta, eläimillä esiintyy myös käyttäytymismuutoksia – esimerkiksi melko syvällistä ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä – ja jonkin verran poikkeavaa sosiaalista vuorovaikutusta edistävää käyttäytymistä. Toisaalta, jos samat geneettiset vauriot viedään nuoriin aikuisiin hiiriin, eläimillä on edelleen tuntoaistin ylireaktiivisuutta, mutta niillä ei esiinny ahdistuneisuuden kaltaista käyttäytymistä. Kehityksellisen kosketuksen ja taktiilisen reaktiivisuuden ja normaalin käyttäytymisen omaksumisen välillä on siis syvällinen yhteys.
OTD: Toiveena ja hypoteesina on siis oletettavasti se, että jos pystytään puuttumaan siihen, mitä ääreishermoissa tapahtuu oikeassa kehitysikkunassa, voidaan ehkä estää tällaisten asioiden esiintyminen myöhemmin.
OREFICE: Aivan. Uskomme, että normaalia tuntoaistimusta tarvitaan kriittisesti varhaisessa kehitysvaiheessa. Haluaisimme pystyä tunnistamaan tuon kriittisen ikkunan, jotta voisimme hoitaa pienten lasten taktiilista ylireaktiivisuutta.
GINTY: Ajatuksemme on, että myös aikuisiässä kosketusylireaktiivisuuden ja siten kosketuksen välttämisen ja puolustautumisen ehkäiseminen olisi erittäin hyödyllistä. Mutta hypoteesimme on, että jos voisimme hoitaa sitä kehityksellisesti, sillä voisi olla myös pitkäaikaisena seurauksena ahdistuneisuuden ja mahdollisesti jopa sosiaalisen vuorovaikutuksen käyttäytymisen paraneminen myöhemmin elämässä.
OTD: Luuletko, että hoitoa kosketusyliherkkyyden vähentämiseksi otettaisiin elinikäisesti vai kriittisten kehitysvaiheiden aikana?
GINTY: Emme tiedä. Varhain alkava pitkäaikainen hoito on hyvä asia ASD:n eläinmalleissa. Hiiritutkimustemme perusteella voisimme siis spekuloida, että suurimmat hyödyt saataisiin, jos taktiilista ylireaktiivisuutta hoidettaisiin pitkällä aikavälillä. Mutta se on todella ilmassa, koska ihmistutkimuksia ei ole vielä tehty.
OREFICE: Jos spekuloimme, voimme kuvitella, että sen lisäksi, että tuleva hoito parantaisi kosketusaistia kehityksellisesti, se voisi myös parantaa akuutteja oireita ihmisillä, jotka ovat tämän kriittisen kauden ulkopuolella. Oletetaan, että henkilö tietää olevansa mukana erityisen stressaavassa tilanteessa, kuten cocktail-tilaisuudessa, ehkä voisimme vaimentaa näitä ulkoisia tuloja hieman tuntoaistin osalta. Mutta meillä on pitkä tie edessämme.
OTD: Miten tutkijana tiedät, milloin on aika sitoutua yrityskumppaniin?
GINTY: Minulle se on melko helppoa. Laboratorioni, postdokkarini ja tohtoriopiskelijani ovat kiinnostuneita ymmärtämään perusbiologiaa ja kehittämään uusia ideoita tai periaatteita, jotka syntyvät tästä työstä ja paljastavat uusia mahdollisuuksia. Emme keskity lääkekehitykseen ja kaikkeen siihen liittyvään, eikä se ole vahvuutemme. Kemiallisten varianttien ja lääkeainekandidaattien tunnistaminen, niiden aktiivisuuden testaaminen, farmakodynamiikan ja farmakodynamiikan analyysi, optimaalisten antotapojen määrittäminen ja turvallisuusmittaukset ovat kaikki työläitä ja kalliita. Näihin lääkekehityksen ja -optimoinnin todella erikoistuneisiin yksityiskohtiin on ainakin meidän tapauksessamme parasta paneutua erikoistuneessa yrityksessä, joka tekee tätä työkseen.
Tämä on ensimmäinen kerta, kun laboratorioni on pystynyt viemään jotain näin pitkälle, joka on näin lupaava. Ja siihen tarvittiin laboratorion erittäin lahjakas postdoc – Lauren – joka sai sen aikaan. Nyt on täydellinen aika siirtää tämä työ pois laboratoriostamme ja perusbiologian ja löytämisen alueelta ja siirtää se kohti kliinistä hyötyä Lab1636:n avulla.
OTD: Mitä muuta on tapahduttava, jotta laboratoriosi oivalluksia voidaan kehittää potilaiden hyödyksi?
GINTY: Patofysiologisen mekanismin tunnistamisen hiirimallissa ja sen ymmärtämisen välillä, onko se merkityksellinen ihmisellä, on paljon tilaa. Tämä on vahva peruste kliinisten tutkijoiden ja perustutkijoiden väliselle yhteistyölle.
Jos tätä työtä aiotaan kääntää ja siirtyä kohti kliinisiä tutkimuksia, tarvitsemme luotettavia mittauksia ihmisillä, erityisesti nuorilla lapsilla, joten se on toinen osa, jonka toivomme saavuttavamme yhdessä kliinisten yhteistyökumppaneidemme kanssa.
OREFICE: Emme oleta, että jokaisella autismikirjon henkilöllä on syvällinen kosketusylireaktiivisuus. Joten osa siitä, mitä teemme nyt Beth Israelissa ja Bostonin lastensairaalassa toimivien yhteistyökumppaneidemme kanssa, on yrittää löytää kvantitatiivinen, objektiivinen mittari somatosensoriselle ylireaktiivisuudelle. Jos pystymme tekemään sen aikuisilla ja myös varhaisemmissa ikävaiheissa, se auttaa meitä tunnistamaan, millä potilailla on kosketuksen ylireaktiivisuutta ja jotka näin ollen voivat hyötyä tämäntyyppisestä hoidosta.
OTD: Miten suhde Deerfieldin Lab1636:n kanssa syntyi?
Related
Deerfield sitoutuu 100 miljoonaan dollariin luodakseen allianssin Harvardin kanssa
R&D-allianssin avulla mahdollistetaan ”lupaavia innovaatioita”. etenemään laboratoriojuuriaan pidemmälle’
Harvard perustaa autismintutkimuskeskuksen
Luotu 20 miljoonan dollarin lahjoituksella K. Lisa Yangin ja Hock E. Tanin lahjoituksella, aloitteen tavoitteena on selvittää autismin ja siihen liittyvien häiriöiden perusbiologiaa
GINTY: Teknologian kehittämistoimisto täällä Harvardissa on loistava. Tämä ryhmä oli avainasemassa hankkeemme eteenpäin viemisessä, koska heillä on tietoa siitä, ketkä olisivat kiinnostuneita työn kääntämisestä. He ymmärsivät, mitä oli tehtävä, jotta asia saataisiin vakuuttavaksi, ja kuka teollisuudessa olisi kiinnostunut työstä ja pystyisi viemään sitä eteenpäin suuremmassa mittakaavassa. He onnistuivat loistavasti luomaan yhteyksiä ja välittämään havaintojemme viestin. Teknologian kehittämistoimisto on siis monella tapaa todella – sanoisin, että se loistaa täällä.
OTD: Miltä teidän näkökulmastanne on näyttänyt kehityskaari löytämisestä kääntämiseen?
GINTY: Syy siihen, että pystyimme tuomaan työmme tähän pisteeseen, on se, että olemme kehittäneet vahvat valmiudet genetiikassa, elektrofysiologiassa ja hiiren käyttämisessä mallijärjestelmänä, mikä on antanut meille mahdollisuuden kysyä toimintahäiriön sijainnista, joka vastaa kosketuksen ylireaktiivisuutta ASD-malleissa: Onko kyseessä selkäytimen häiriö? Onko kyseessä ääreishermoston häiriö? Selittääkö aivojen toimintahäiriö kosketuksen ylireaktiivisuuden? Mitkä hermosolut tai neuronit kärsivät ja miksi? Meillä on ainutlaatuiset mahdollisuudet kysyä tällaisia kysymyksiä. Ja sitä kohti olemme rakentaneet 20 vuotta.
Laurenin ja hänen kollegoidensa laboratoriossa noin kolme vuotta sitten tekemä työ teki selväksi, että saattaisi olla olemassa keinoja, joilla perifeeriseen hermostoon kohdistamalla voitaisiin kääntää kosketusylireaktiivisuus ASD:ssä. Tämän uuden hoitomahdollisuuden vuoksi Blavatnik Biomedical Accelerator ja Q-FASTR-rahoitusmekanismit tulivat varsin houkutteleviksi. Työssä tarjoutui todellinen translaatiomahdollisuus, ja olimme innostuneita jatkamaan sitä. Olimme myös ainutlaatuisessa asemassa kysyessämme tutkimustulosten mahdollisesta siirrettävyydestä. Blavatnik Acceleratorin ja Q-FASTRin taloudellinen tuki sekä Simons-säätiön apuraha olivat ratkaisevia tekijöitä, jotka auttoivat meitä määrittelemään periaatetason farmakologisen lähestymistavan, jolla pyritään hoitamaan kosketuksen ylireaktiivisuutta. Nämä varat mahdollistivat hankkeen etenemisen pisteeseen, jossa ulkopuolisen yrityksen oli pakko investoida lisäresursseja ja -valmiuksia, joita tarvittiin työn eteenpäin viemiseksi.
OTD: Mihin olet toiveikas, sekä tämän hankkeen että laajemmin?
GINTY: No, se on yksinkertaista. Olisi unelmien täyttymys, jos voisimme auttaa parantamaan autismikirjon ihmisten ja myös heidän hoitajiensa elämänlaatua.
OREFICE: Perustutkijana on vaikea tietää, milloin on löytänyt jotain, josta voisi olla todella hyötyä ihmisten terveydelle. Mutta kun tajuaa, että saattaa pystyä auttamaan ihmisiä ja parantamaan heidän tapaansa kokea maailma, se on niin palkitsevaa. Se motivoi minua jatkamaan perustutkimusta. Joten kun hankkeemme siirtyy Lab1636:een, minun ja Davidin laboratorio jatkavat biologisten peruskysymysten esittämistä ymmärtääkseen mekanismeja, joiden kautta taktiilinen ylireaktiivisuus syntyy.
GINTY: On myös miljoonia ihmisiä, joilla on kroonista kipua, jonka hoitovaihtoehdot ovat rajalliset. Riippuvuutemme opioideista on ollut erittäin ongelmallinen ilmeisistä syistä. Jatkossa laboratorioni sukeltaa syvälle kaikkien aistineuronien alatyyppien molekyylibiologian ymmärtämiseen. Olen toiveikas sen suhteen, että lähivuosina löydetään tuntoaistin ylireaktiivisuuden vähentämiseen tähtäävän strategian lisäksi uusia lääkekohteita perifeerisistä neuroneista, joiden avulla voimme miettiä uusia tapoja hoitaa kroonista kipua. Ehkä ajan myötä tämä lähestymistapa auttaa meitä siirtymään pois kliinisestä riippuvuudestamme mu-opioidiagonisteihin.
OTD: Onko näkökulmasi erilainen nyt, kun olet kokenut tällaisen translaatiokokemuksen? David, kuulen sinun puhuvan uusien lääkekelpoisten kohteiden löytämisestä – olisitko ajatellut sitä samalla tavalla viisi vuotta sitten?
GINTY: Minulle kyllä, luulen, että se olisi ollut. Mutta erona nyt on se, että teknologia on kehittynyt niin pitkälle, erityisesti syväsekvensoinnin myötä, että uudet potentiaaliset lääkekohteet tulevat selvästi näkyviin. Kokemukseni tästä hankkeesta saa minut innostumaan mahdollisuudesta hyödyntää tietämystämme ääreishermoston biologiasta ja itse aistineuronien lääkekohteista uusien terapeuttisten lähestymistapojen määrittelemiseksi. Se tuntuu minusta kiehtovalta. Uskon, että seuraavien viiden-seitsemän vuoden aikana on paljon tilaa lisäkumppanuuksille rinnakkaisten lähestymistapojen tai toisiaan täydentävien lähestymistapojen osalta, ei vain sellaisten häiriöiden hoidossa, joihin liittyy kevyen kosketuksen ylireaktiivisuutta, vaan myös kivun aistimiseen liittyvien häiriöiden hoidossa.
OREFICE: Se on muuttanut näkökulmaani monella tavalla. Kun aloitimme nämä hankkeet hiirillä noin viisi vuotta sitten, meillä ei ollut aavistustakaan siitä, mitä löytäisimme. Olemme olleet hyvin yllättyneitä ja rohkaistuneita havainnoista ja vankoista havainnoista, joita olemme tehneet.
Se on opettanut minulle ennen kaikkea sen, että on seurattava tiedettä, kuunneltava tietoja ja ympäröitävä itsensä todella älykkäillä ja kyvykkäillä ihmisillä, mukaan luettuna teknologiakehityksen toimiston väki, jotka voivat nähdä tutkimuksensa erilaisista näkökulmista kuin tavallisesti näkevät sen. Se voi muuttaa kaiken, mitä teet, ja nostaa työsi aivan uudelle tasolle.
On jotain todella erityistä olla Harvardissa tämäntyyppistä työtä tekemässä. Täällä, oikeassa ympäristössä ja loistavien yhteistyökumppaneiden kanssa olemme pystyneet löytämään todella mielenkiintoista biologiaa, jonka toivomme lopulta auttavan ihmisiä.