Reagan, nacido en Tampico, Illinois, se trasladó a California y realizó una prueba de pantalla en 1937 que le llevó a un contrato de siete años con Warner Bros. Pasó los primeros años de su carrera en Hollywood en la unidad de «películas B», donde, bromeaba Reagan, los productores «no los querían buenos, los querían jueves». Aunque a veces se vio eclipsado por otros actores, las actuaciones de Reagan en la pantalla recibieron muchas buenas críticas.
Antes de que la carrera de actor de Reagan despegara, fue locutor de deportes en una emisora de radio de Davenport, Iowa, para la WOC. Muchos atribuyeron su éxito en la radio a su amplia imaginación y a su potente voz. Tras dos años en WOC, Reagan se trasladó a una emisora de la NBC, en Des Moines, Iowa. Se hizo un nombre en el mundo de los castings deportivos con recreaciones de los partidos de los Chicago Cubs y castings de los partidos de fútbol de los Big Ten. Mientras estaba en California cubriendo los entrenamientos de primavera de los Cubs, Reagan conoció a un productor de cine, para Warner Brothers, que le ofreció una prueba de pantalla para sustituir a un actor anterior. Warner Brothers se arriesgó con Ronald Reagan, consiguiendo su primer papel en una película.
Su primer crédito en la pantalla fue el papel protagonista en la película de 1937 El amor está en el aire, y a finales de 1939 ya había aparecido en 19 películas. En 1938 actuó junto a Jane Wyman en Brother Rat. Se casaron en 1940, teniendo una hija, Maureen, y adoptando un hijo, Michael. El matrimonio terminó en divorcio en 1949.
Ninguno de ustedes conoció a George Gipp. Fue mucho antes de su tiempo. Pero saben que es una tradición en Notre Dame… Y lo último que me dijo – «Rock», me dijo- «alguna vez, cuando el equipo esté en contra -y los descansos estén ganando a los chicos- diles que salgan con todo lo que tienen y ganen sólo uno para el Gipper… No sé dónde estaré entonces, Rock», dijo – «pero lo sabré – y seré feliz.»
– Pat O’Brien como Knute Rockne
Antes de Santa Fe Trail, en 1940, interpretó el papel de George «The Gipper» Gipp en la película Knute Rockne, All American; de ella adquirió el apodo de toda la vida «el Gipper». En 1941 los exhibidores le votaron como la quinta estrella más popular de la generación joven de Hollywood. El papel actoral favorito de Reagan fue el de un doble amputado en Kings Row, de 1942, en el que recita la frase «¿Dónde está el resto de mí?», que más tarde se utilizó como título de su autobiografía de 1965. Muchos críticos de cine consideraron que Kings Row era su mejor película, aunque la película fue condenada por el crítico del New York Times Bosley Crowther. Aunque Reagan consideraba que Kings Row era la película que «me convirtió en una estrella», no pudo capitalizar su éxito porque se le ordenó el servicio activo dos meses después de su estreno, y nunca recuperó el «estrellato» del que había disfrutado anteriormente.
Tras el estallido de la guerra, Reagan, oficial de la Reserva del Ejército, recibió la orden de entrar en el servicio activo en abril de 1942. Tras la aprobación de la Fuerza Aérea del Ejército (AAF), fue transferido a la AAF y fue asignado a la Primera Unidad Cinematográfica (oficialmente, la 18ª Unidad Base de la AAF) en Culver City, California. En enero de 1943, fue enviado a la Unidad de Espectáculos del Grupo de Trabajo Provisional de This Is The Army en Burbank, California. Regresó a la Primera Unidad de Espectáculos después de completar este servicio y fue ascendido a Capitán. Al final de la guerra, sus unidades habían producido unas 400 películas de entrenamiento para la AAF, entre ellas Beyond the Line of Duty, The Rear Gunner y This is the Army.
Después del servicio militar, Reagan retomó su trabajo cinematográfico. En 1947 Reagan fue elegido para el cargo de presidente del Gremio de Actores de Cine (SAG). Posteriormente fue elegido por los miembros para desempeñar siete mandatos adicionales de un año, de 1947 a 1952 y en 1959. Reagan dirigió el SAG en unos años llenos de acontecimientos marcados por las disputas entre los trabajadores y la patronal, la Ley Taft-Hartley, las audiencias del Comité de Actividades Antiamericanas de la Cámara de Representantes (HUAC) y la época de las listas negras de Hollywood. Reagan continuó involucrándose en la política promoviendo los valores del SAG y siendo su presidente.
Conoció a la también estrella Nancy Davis en 1950 y se casaron dos años después; del matrimonio nacieron dos hijos: Patti y Ron. Reagan continuó su carrera de actor, haciendo películas como La voz de la tortuga, Hora de dormir para Bonzo, El equipo ganador y La reina del ganado de Montana. Aunque fue uno de los primeros críticos de la televisión, Reagan consiguió menos papeles en el cine a finales de la década de 1950 y decidió unirse al medio. Fue contratado como presentador de General Electric Theater, una serie de dramas semanales que se hizo muy popular. Su contrato le obligaba a recorrer las plantas de General Electric (GE) 16 semanas al año, lo que a menudo le exigía 14 discursos al día. Con el tiempo, los índices de audiencia del programa de Reagan cayeron y GE abandonó a Reagan en 1962. Reagan, un demócrata liberal, pronto empezó a abrazar los puntos de vista conservadores de los funcionarios de General Electric, en particular los de Lemuel Boulware. El ejecutivo de GE defendía los principios básicos del conservadurismo estadounidense moderno: libre mercado, anticomunismo, impuestos más bajos y gobierno limitado. Después del teatro de General Electric, Reagan se convirtió en político. La carrera de Reagan en el mundo del espectáculo ayudó y perjudicó a su carrera política. Los críticos sugirieron que actores como Reagan no tenían cabida en la política por falta de conocimientos. Sin embargo, la imagen de Reagan como un estadounidense fuerte y auténtico, derivada de sus papeles en el cine, atrajo el apoyo a sus campañas. La idea de que Reagan fuera un actor que se metiera tan fácilmente en política también le ayudó a ganar el apoyo de los votantes que estaban cansados de la política tradicional. En 1980 fue elegido Presidente de los Estados Unidos.
A lo largo de su carrera cinematográfica, su madre solía responder a gran parte del correo de sus fans. Ronald Reagan recibió una estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood cuando éste fue dedicado el 9 de febrero de 1960.