Le récepteur GABAA est la principale cible moléculaire pour l’action de nombreux médicaments dans le cerveau
Parmi ceux-ci, on trouve les benzodiazépines, les anesthésiques intraveineux et volatils et éventuellement l’éthanol. Les sites de liaison des récepteurs des benzodiazépines copulent avec les sites de liaison du GABA . De plus, les récepteurs des benzodiazépines sont immunoprécipités avec des anticorps qui ont été développés pour reconnaître la protéine contenant le site de liaison au GABA. Cela indique que le récepteur des benzodiazépines fait partie intégrante du complexe récepteur GABAA-canal Cl-.
Les agonistes des benzodiazépines représentent le groupe le plus récent d’agents de la classe générale des dépresseurs, qui comprend également les barbituriques, qui présentent une activité anticonvulsivante, anxiolytique et sédative-hypnotique. Les exemples les plus connus sont le diazépam et le chlordiazépoxide, qui sont souvent prescrits pour leurs effets anxiolytiques. Le mécanisme d’action des agonistes des benzodiazépines est de renforcer la transmission GABAergique. Des études électrophysiologiques ont montré que ces benzodiazépines augmentent la fréquence d’ouverture des canaux en réponse au GABA, ce qui explique leurs actions pharmacologiques et thérapeutiques. En outre, le site des benzodiazépines est couplé de manière allostérique aux sites des barbituriques et des picrotoxines. Les récepteurs des benzodiazépines sont hétérogènes quant à leur affinité pour certains ligands. Une grande variété de non-benzodiazépines, comme les β-carbolines, les cyclopyrrolones et les imidazopyridines, se lient également au site des benzodiazépines.
Les barbituriques comprennent une autre classe de médicaments couramment utilisés en thérapeutique pour l’anesthésie et le contrôle de l’épilepsie. Le phénobarbital et le pentobarbital sont deux des barbituriques les plus utilisés. Le phénobarbital est utilisé pour traiter les patients épileptiques depuis 1912. Le pentobarbital est également un anticonvulsivant, mais il a des effets secondaires sédatifs. Aux concentrations pharmacologiques, les barbituriques augmentent de manière allostérique la liaison des benzodiazépines et du GABA à leurs sites de liaison respectifs. Les mesures des temps moyens d’ouverture des canaux montrent que les barbituriques agissent en augmentant la proportion de canaux s’ouvrant à l’état d’ouverture le plus long (9 msec) tout en réduisant la proportion s’ouvrant aux états d’ouverture plus courts (1 et 3 msec), ce qui entraîne une augmentation globale du temps moyen d’ouverture des canaux et du flux de Cl- .
Les bloqueurs de canaux, tels que le composé convulsivant picrotoxine, provoquent une diminution du temps moyen d’ouverture des canaux. La picrotoxine agit en déplaçant préférentiellement les canaux d’ouverture vers l’état ouvert le plus bref (1 msec). Ainsi, la picrotoxine et les barbituriques semblent tous deux agir sur le processus de gating du canal des récepteurs GABAA, mais leurs effets sur les états ouverts sont opposés l’un à l’autre. Les convulsivants expérimentaux comme le pentylènetétrazol et le convulsivant en cage, le t-butyl bicyclophosphorothionate (TBPS), agissent de manière similaire à la picrotoxine, en empêchant la perméabilité du canal Cl-. L’antibiotique pénicilline est un bloqueur de canal avec une charge négative nette. Il bloque le canal en interagissant avec les résidus d’acides aminés chargés positivement à l’intérieur du pore du canal, occluant ainsi le passage du Cl- à travers le canal.
De nombreuses études ont été menées sur le rôle des récepteurs GABAA dans l’anesthésie. Une quantité considérable de preuves a été compilée pour suggérer que les anesthésiques généraux, y compris les barbituriques, les gaz volatils, les stéroïdes et les alcools, augmentent la conductance Cl- médiée par GABA. Une évaluation correcte de ce phénomène nécessite non seulement un test comportemental de l’anesthésie mais aussi des modèles in vitro pour l’étude de la fonction des récepteurs. À cet égard, non seulement les méthodes électrophysiologiques mais aussi les mesures neurochimiques du flux de Cl- et de la liaison des ligands se sont avérées utiles. Par exemple, il existe une forte corrélation positive entre les puissances anesthésiques et la stimulation de l’absorption de Cl- médiée par le GABA. Ceci est observé avec les barbituriques et les anesthésiques d’autres classes chimiques.
La comparaison des canaux ioniques à ligands qui varient en sensibilité à la modulation anesthésique, en utilisant l’approche de la chimère et de la mutagenèse dirigée, a identifié deux acides aminés dans les domaines de la membrane qui sont critiques pour la sensibilité anesthésique. Des preuves directes de l’augmentation par l’éthanol de la fonction des récepteurs GABAA, mesurée soit par des techniques électrophysiologiques, soit par le flux de Cl- médié par l’agoniste, ont été rapportées. La similitude entre les actions de l’éthanol et des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et les barbituriques qui renforcent l’action du GABA suggère que l’éthanol pourrait exercer certains de ses effets en renforçant la fonction des récepteurs GABAA. La potentialisation par l’éthanol de la fonction des récepteurs GABAA semble dépendre du type de cellule testé et de la méthode de dosage. Cela suggère que l’interaction de l’éthanol peut être spécifique à certains sous-types de récepteurs et/ou qu’il peut s’agir d’une action indirecte .
.