Hyperbilirubinémie conjuguée (cholestase)

Tableau II

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Le moment de l’hépatoportoentérostomie chez les patients atteints d’atrésie biliaire est critique. La plus grande chance de rétablir le flux biliaire se produit si l’hépatoportoentérostomie est réalisée avant 60 jours de vie (taux de réussite de 80 %). Seuls 20% des nourrissons rétablissent le flux biliaire si l’hépatoportoentérostomie a lieu après 90 jours de vie.

Chez tous les nourrissons atteints de cholestase, le soutien nutritionnel est la pierre angulaire du traitement. La diminution du flux biliaire entraîne une diminution de l’apport d’acide biliaire dans l’intestin grêle, ce qui entraîne une diminution de la formation de micelles mixtes, qui sont centrales à l’absorption des graisses et des vitamines liposolubles. Les patients atteints de cholestase présentent également un métabolisme anormal des protéines et des glucides. Les patients atteints de cholestase peuvent également avoir des besoins métaboliques accrus en raison d’une inflammation ou d’une infection. Enfin, en raison de l’organomégalie et/ou de l’ascite, les patients atteints peuvent présenter un reflux, une satiété précoce et des vomissements, avec pour conséquence une anorexie et une diminution de la consommation de calories.

Les nourrissons atteints de cholestase doivent recevoir des préparations contenant des triglycérides à chaîne moyenne (comme Pregestimil et Alimentum), dans lesquelles 50 à 60 % des calories lipidiques sont des triglycérides à chaîne moyenne. Contrairement aux triglycérides à longue chaîne, qui nécessitent des acides biliaires pour être absorbés, les triglycérides à chaîne moyenne sont absorbés directement par l’intestin. En outre, les nourrissons atteints de cholestase ont souvent des besoins caloriques accrus et peuvent nécessiter jusqu’à 125 % de l’apport nutritionnel recommandé, plus des calories supplémentaires pour rattraper leur croissance. S’ils ne sont pas en mesure de consommer les calories nécessaires par voie orale, une alimentation par goutte-à-goutte nasogastrique doit être mise en place.

L’absorption intestinale des vitamines liposolubles (A, D, E et K) est également altérée et les niveaux doivent être surveillés pour éviter les carences. Pour certains nourrissons, la supplémentation avec une préparation combinée, comme AquaADEK, suffira. Cependant, les carences plus graves nécessitent une supplémentation en vitamines individuelles. La carence en vitamine A, qui peut entraîner une déficience visuelle, survient lorsque le rapport rétinol-protéine de liaison au rétinol est inférieur à 0,8 et nécessite une supplémentation par voie orale ou intramusculaire.

La carence en vitamine D peut entraîner le rachitisme et l’ostéomalacie et survient lorsque les taux sériques de 25,OH vitamine D sont inférieurs à 14 ng/mL. En cas de carence, il faut prescrire de la vitamine D par voie orale. Une carence en vitamine E peut entraîner des modifications neurologiques et une hémolyse. Elle survient lorsque le rapport entre la vitamine E et les lipides sériques totaux est inférieur à 0,6 mg/g-0,8 mg/dL et doit être traitée par de l’alpha-tocophérol oral. La carence en vitamine K peut entraîner une coagulopathie et se manifeste lorsque le temps de Quick s’allonge. Selon la gravité de la carence, la vitamine K peut être supplémentée par voie orale ou intramusculaire.

L’arsodiol peut être utilisé pour stimuler le flux biliaire chez les enfants atteints de cholestase. Les résines échangeuses d’ions non absorbables (cholestyramine et colestipol) peuvent être utilisées chez les patients atteints de PFIC pour traiter la diarrhée. Les patients atteints du syndrome d’Alagille et de la CPIF peuvent présenter un prurit invalidant. Un certain soulagement peut être apporté par la rifampicine ; cependant, les patients présentant un prurit sévère peuvent nécessiter une déviation biliaire chirurgicale pour rediriger le flux des sels biliaires de la recirculation entéro-hépatique. Les patients atteints du syndrome d’Alagille présentent souvent une hyperlipidémie et des xanthomes qui ne répondent pas aux régimes pauvres en cholestérol et en graisses saturées.

Pour les patients atteints de cholestase chez qui une maladie hépatique au stade terminal se développe, la transplantation hépatique peut également être une option thérapeutique.

Quels sont les effets indésirables associés à chaque option thérapeutique ?

Certains nourrissons trouvent les préparations contenant des triglycérides à chaîne moyenne moins appétissantes que le lait maternel ou les préparations standard. L’acide ursodésoxycholique peut entraîner une diarrhée ou une constipation. Les agents liant les acides biliaires tels que la cholestyramine et le colestipol peuvent provoquer une constipation, une diarrhée, une acidose hyperchlorémique et la fixation d’autres médicaments. Un excès de vitamine A peut entraîner une hépatotoxicité, une pseudo-tumeur cérébrale, des lésions osseuses et une hypercalcémie. Un excès de vitamine D peut entraîner une hypercalcémie et des calculs rénaux. Un excès de vitamine E peut entraîner des maux de tête, une faiblesse, une diarrhée, une vision trouble et une élévation des taux de créatinine kinase.

Quelles sont les issues possibles de la cholestase ?

L’hépatite néonatale idiopathique, une des raisons fréquemment citées pour l’hyperbilirubinémie conjuguée, est un diagnostic histologique dans lequel les patients présentent une transformation extensive des hépatocytes en cellules géantes. L’hyperbilirubinémie conjuguée disparaît chez environ 90 % des nourrissons affectés avant l’âge d’un an. L’hyperbilirubinémie conjuguée persistante chez ces nourrissons peut refléter des défauts cellulaires non encore définis dans le métabolisme ou les voies de transport des substrats.

L’issue des nourrissons atteints d’atrésie biliaire est dictée par plusieurs facteurs, tous liés au rétablissement du flux biliaire. L’âge au moment de l’hépatoporto-entérostomie est probablement le facteur le plus important, avec 80 % de réussite dans le rétablissement du flux biliaire si l’opération a lieu à moins de 60 jours de vie. En revanche, le taux de réussite n’est que de 20 % si l’opération a lieu à plus de 90 jours de vie.

La taille des canaux biliaires présents au niveau de la porta hepatis, l’étendue de la cirrhose au moment de l’opération, ainsi que l’expérience et l’expertise technique du chirurgien effectuant l’opération ont également un impact sur le résultat. Si la jaunisse disparaît avec succès après une hépatoporto-entérostomie, le taux de survie sans transplantation à 10 ans varie entre 75 % et 90 % ; à l’inverse, si la jaunisse persiste après une procédure de Kasai, le taux de survie sans transplantation à 3 ans est de 20 %. Finalement, la grande majorité des patients atteints d’atrésie biliaire présentent une maladie progressive, et au moins 80 % d’entre eux doivent subir une transplantation hépatique avant l’âge de 20 ans.

L’issue du syndrome d’Alagille dépend largement des manifestations cliniques particulières d’un individu. Pour les patients présentant une maladie du foie dans la petite enfance, 20 à 50 % d’entre eux auront besoin d’une transplantation hépatique à l’âge de 20 ans. Les patients qui présentent une maladie intracardiaque ont un taux de mortalité beaucoup plus élevé que les patients sans lésions intracardiaques (40 % de taux de survie à 6 ans contre 95 % de taux de survie à 6 ans). Les enfants atteints du syndrome d’Alagille sont également exposés au risque de carcinome hépatocellulaire et leur taux d’alpha-fœtoprotéine doit être dépisté chaque année. Le taux de survie global à 20 ans des patients atteints du syndrome d’Alagille est de 75 %. Les taux de survie sont plus faibles (60 %) pour les patients qui subissent une transplantation hépatique.

Dans le cas du déficit en alpha-1-antitrypsine, 8 à 10 % des patients manifesteront une maladie hépatique cliniquement significative au cours des 40 premières années de leur vie. Un petit pourcentage de ces patients développe une maladie hépatique terminale dans la petite enfance. Bien qu’elle ne se manifeste généralement pas avant l’âge adulte, 60 à 65 % des patients présentent une maladie pulmonaire cliniquement significative. Le tabagisme accélère les lésions pulmonaires et augmente considérablement la mortalité en cas de déficit en alpha-1-antitrypsine.

Qu’est-ce qui cause cette maladie et quelle est sa fréquence ?

La cholestase néonatale affecte environ 1/2500 naissances vivantes chaque année. Les trois causes les plus fréquentes de cholestase néonatale sont l’atrésie des voies biliaires, l’hépatite néonatale idiopathique et le déficit en alpha-1-antitrypsine.

L’atrésie des voies biliaires survient chez 1/8-12 000 naissances vivantes, avec une légère prédominance féminine. Une incidence plus élevée a été décrite chez les non-blancs.

Le syndrome d’Alagille, un trouble autosomique dominant, se produit dans environ 1/70 000 naissances vivantes. Cette fréquence peut être une sous-estimation, car certains patients affectés ne présentent pas de cholestase néonatale.

Le déficit en alpha-1-antitrypsine, un trouble autosomique dominant, touche environ 1/2000 naissances vivantes, avec des taux légèrement plus élevés survenant chez les personnes d’ascendance nord-européenne.

Comment ces agents pathogènes/gènes/expositions provoquent-ils la maladie ?

Plusieurs troubles cholestatiques ont des associations génétiques connues, avec des tests génétiques cliniques disponibles.

L’alpha-1-antitrypsine est un inhibiteur de protéase à sérine qui cible l’élastase, la cathepsine G et la protéinase 3. Les patients présentant un phénotype normal (PiMM) ont des taux sériques normaux d’alpha-1-antitrypsine. Cependant, la substitution d’un seul nucléotide (Lys pour Glu) entraîne une protéine anormalement repliée qui ne peut être sécrétée par le foie. Les patients présentant les phénotypes PiZZ et PiSZ ont des taux d’alpha-1-antitrypsine très faibles, et 10 à 15 % d’entre eux présenteront une maladie du foie.

Les patients présentant le phénotype PiMZ ont des taux d’alpha-1-antitrypsine intermédiaires sans maladie du foie consécutive. Ils sont cependant prédisposés à une maladie hépatique plus sévère en conjonction avec d’autres pathologies telles que l’hépatite virale ou la mucoviscidose. Il existe plus de 100 variants alléliques, qui ne sont pas tous associés à la maladie clinique.

Des mutations dans le gène JAG1, qui code pour une voie de signalisation Notch, sont identifiées chez plus de 90% des patients atteints du syndrome d’Alagille, dont la moitié sont des mutations de novo. JAG1 joue un rôle crucial dans le développement du foie, des voies biliaires, du système cardiovasculaire et des reins. Une énorme variabilité clinique existe entre les individus présentant la même
mutation de JAG1, sans qu’aucune corrélation génotype-phénotype n’ait été identifiée.

Les troubles PFIC sont autosomiques récessifs et sont causés par des mutations qui impactent les transporteurs d’acides biliaires cannaliculaires. La PFIC de type 1 est causée par des mutations dans le FIC1 ; la PFIC de type 2 est causée par des mutations dans le BSEP ; et la PFIC de type 3 est causée par des mutations dans le MDR3.

La pathogenèse de nombreuses autres causes de cholestase, y compris l’atrésie biliaire, reste inconnue. Les théories proposées pour expliquer la pathogénie de l’atrésie des voies biliaires comprennent les infections virales, la destruction des voies biliaires à médiation auto-immune et le développement anormal des voies biliaires.

Autres manifestations cliniques pouvant aider au diagnostic et à la prise en charge

L’atrésie des voies biliaires est une maladie fibro-oblitérante progressive de l’arbre biliaire extrahépatique et intrahépatique qui conduit à la cirrhose. Le nourrisson classiquement atteint semble bien se porter et se développer à l’âge de 4 à 6 semaines, avec seulement une légère jaunisse et des selles acholiques. Ce tableau clinique rassurant peut retarder le diagnostic d’atrésie des voies biliaires, à moins que la suspicion clinique ne soit élevée.

La forme fœtale/embryonnaire, moins fréquente, de l’atrésie des voies biliaires se présente avec une cholestase à la naissance, avec une fréquence élevée de malformations associées, notamment une asplénie ou une polysplénie, une veine porte pré-duodénale, une malrotation, un situs inversus et des anomalies cardiovasculaires. Au fur et à mesure que la maladie progresse, des manifestations plus graves, notamment une ascite, un dysfonctionnement synthétique du foie et un retard de croissance, apparaissent.

Le syndrome d’Alagille, ou dysplasie artério-hépatique, est un trouble multisystémique. Le diagnostic traditionnel est posé chez les patients présentant une paucité des voies biliaires, plus trois des cinq critères cliniques, dont la cholestase, des anomalies cardiaques (le plus souvent une sténose pulmonaire périphérique), des vertèbres papillon, un embryotoxon postérieur et des traits faciaux caractéristiques (visage triangulaire, front large, menton pointu, nez allongé avec pointe bulbeuse).

La splénomégalie peut suggérer une cirrhose et une hypertension portale, une maladie de stockage ou une hémolyse. Une coagulopathie profonde, hors de proportion avec les lésions hépatocellulaires préexistantes, dans les premiers jours de vie, suggère une hémochromatose néonatale. Les anomalies neurologiques peuvent suggérer un syndrome de Zellweger, une maladie mitochondriale, une maladie métabolique ou un dysfonctionnement hépatique grave entraînant une hyperammonémie et une encéphalopathie. Les cataractes et les calcifications cérébrales suggèrent une infection périnatale.

Quelles complications pouvez-vous attendre de la maladie ou du traitement de la maladie ?

Le défaut d’excrétion de la bilirubine et des acides biliaires peut entraîner un prurit. La diminution de la délivrance des sels biliaires à l’intestin peut conduire à une malabsorption des graisses et des vitamines liposolubles, ce qui peut conduire à un retard de croissance et à des fractures osseuses. Les lésions hépatocellulaires peuvent entraîner une hypertension portale (avec splénomégalie, thrombocytopénie, ascite et risque d’hémorragie variqueuse concomitants), une cirrhose et une insuffisance hépatique. En outre, les enfants atteints de troubles cholestatiques présentent un risque accru de carcinome hépatocellulaire (CHC) au fil du temps. Les enfants atteints de PFIC de type 2 sont particulièrement à risque, même au cours des 2 premières années de vie, et doivent être soumis à un dépistage du CHC tous les 6 mois.

Les enfants atteints de kystes cholédociens présentent un risque accru de cholangiocarcinome. Une cholangite ascendante après hépatoporto-entérostomie peut se développer chez les patients atteints d’atrésie biliaire, se présentant avec des douleurs abdominales du quadrant supérieur droit, une aggravation de l’ictère, de la fièvre, des selles acholiques et une augmentation des marqueurs cholestatiques et des taux d’aminotransférase.

Les patients atteints du syndrome d’Alagille ont souvent des taux de cholestérol supérieurs à 1000 mg/dL, les xanthomes apparaissant fréquemment après que les taux de cholestérol aient atteint 500 mg/dL. Ils peuvent également présenter un prurit sévère et invalidant qui interrompt les activités quotidiennes, le sommeil et la qualité de vie globale. Les hémorragies intracrâniennes dues à des maladies cérébrovasculaires telles que les anévrismes de la carotide interne ou la maladie de moyamoya sont une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients atteints du syndrome d’Alagille.

Des études de laboratoire supplémentaires sont-elles disponibles ; même certaines qui ne sont pas largement disponibles ?

Les tests sérologiques pour des infections spécifiques (antigène de surface de l’hépatite B, TORCH (toxoplasmose, autres agents, rubéole, cytomégalovirus, herpès simplex), virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus, parvovirus B19, herpèsvirus humain 6, grippe, virus de l’immunodéficience humaine, syphilis peuvent être utilisés dans le cadre clinique approprié. Les acides aminés sériques et urinaires, les acides organiques urinaires et les taux d’ammoniac sérique sont utilisés pour évaluer une maladie métabolique.

Comment peut-on prévenir cette maladie ?

Tout nourrisson qui présente un ictère à l’âge de 2 semaines doit être évalué pour une cholestase avec mesure de la bilirubine sérique totale et directe. Les nourrissons allaités au sein qui peuvent être surveillés de manière fiable et qui n’ont pas d’urine foncée, de selles claires ou de retard de croissance peuvent revenir à l’âge de 3 semaines, et si la jaunisse persiste, la bilirubine peut être fractionnée à ce moment-là.

Quelles sont les preuves ?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. « Essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, de corticostéroïdes après portoentérostomie de Kasai pour atrésie biliaire ». Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Cet essai randomisé contre placebo de corticostéroïdes oraux après l’intervention de Kasai pour l’atrésie des voies biliaires chez 73 nourrissons a montré une plus grande diminution des taux de bilirubine 1 mois après l’intervention chez les nourrissons ayant reçu des stéroïdes. Cependant, cette différence a disparu à 6 et 12 mois après l’opération de Kasai, sans bénéfice à long terme concernant la progression vers la transplantation.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. « Analyse de l’ATP8B1 et de l’ABCB11 chez 62 enfants présentant une cholestase intrahépatique familiale progressive à gamma-glutamyl transférase normale (PFIC) : différences phénotypiques entre PFIC1 et PFIC2 et histoire naturelle ». Hépatologie. vol. 51. 2010. pp. 1645-55. (Cette étude portant sur 62 enfants atteints de PFIC et présentant des taux de GGT normaux a révélé que les patients atteints de PFIC de type 2 étaient plus susceptibles de présenter une cholestase néonatale, des taux d’aminotransférase et d’alpha-fœtoprotéine plus élevés et une évolution vers une insuffisance hépatique précoce et un CHC par rapport aux patients atteints de PFIC de type 1. Cette étude a également montré qu’une combinaison d’acide ursodésoxycholique, de déviation biliaire et de transplantation hépatique permettait à 87 % des patients de survivre, à un âge médian de 10.5 ans, la moitié avec leur foie natif.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. « Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia : a report from the Biliary Atresia Report Consortium ». Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1632-8. (Cette étude multicentrique d’enfants atteints d’atrésie biliaire a démontré des résultats médiocres, définis comme une transplantation hépatique ou un décès avant l’âge de 24 mois, chez 46 enfants ayant une croissance médiocre après l’opération de Kasai (vitesse de croissance et scores z de poids), par rapport à 54 enfants qui n’ont pas eu de croissance médiocre après la procédure de Kasai.)

Emond, JC, Whitington, PF. « Prise en charge chirurgicale sélective de la cholestase intrahépatique familiale progressive (maladie de Byler) ». J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. pp. 1635-41. (Cette étude décrit l’utilisation d’une dérivation biliaire externe partielle comme traitement primaire de la cholestase intrahépatique familiale progressive chez huit enfants, dont six ont connu une résolution complète des symptômes cliniques, tandis que deux patients présentant un pontage histologique/une cirrhose n’ont retiré aucun avantage et ont dû subir une transplantation hépatique.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. « Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome ». Circulation. vol. 106. 2002. pp. 267-74. (Cette étude indique que 94 % (187) des 200 personnes présentant une mutation JAG/syndrome d’Alagille présentaient des signes d’atteinte cardiovasculaire, dont 111 présentaient une sténose/hypoplasie des artères pulmonaires secondaires et 23 une tétralogie de Fallot).

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. « Directive pour l’évaluation de l’ictère cholestatique chez les nourrissons : recommandations de la Société nord-américaine de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatriques ». J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004. pp. 115-28. (Cet article important sur le plan clinique fournit des lignes directrices pour évaluer l’ictère cholestatique en se fondant sur une combinaison de la littérature scientifique et de l’opinion d’experts dans les cas où la littérature fait défaut)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB.  » Déficit en delta 4-3-oxostéroïde 5 bêta-réductase décrit chez des jumeaux identiques avec hépatite néonatale. A new inborn error in bile acid synthesis ». J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Ce rapport délimite la découverte de ce qui est maintenant reconnu comme l’erreur innée la plus courante de la synthèse des acides biliaires se présentant comme une cholestase infantile.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. « A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000 ». J Pediatr. vol. 148. 2006. pp. 467-74. (Cette étude multicentrique de 104 patients atteints d’atrésie biliaire qui ont subi une opération de Kasai à un âge moyen de 61 jours a démontré que la survie sans transplantation chez ceux dont le taux de bilirubine était inférieur à 2 mg/dL trois mois après l’intervention de Kasai était de 84 %, contre 16 % chez ceux chez qui le taux de bilirubine restait élevé après trois mois.)

Sokol, RJ, Mack, C. « Etiopathogenesis of biliary atresia ». Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (Cette revue discute des causes potentielles de l’atrésie biliaire, y compris les infections virales telles que le réovirus et le rotavirus, les lésions du canal biliaire à médiation immunitaire et les maladies auto-immunes, avec les contributions potentielles supplémentaires d’un système immunitaire néonatal immature et de facteurs génétiques.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. « Severe bile salt export pump deficiency : 82 différentes mutations ABCB11 dans 109 familles ». Gastroenterology. vol. 134. 2008. pp. 1203-14. (Cette étude a identifié 82 nouvelles mutations dans 109 familles présentant une cholestase intrahépatique évocatrice d’une PFIC de type 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. « The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency ». Hepatology. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Cette étude détaille le suivi à long terme de 184 enfants suédois présentant un déficit en alpha-1-antitrypsine et identifiés par dépistage. Aucun de ces patients ne présentait de maladie hépatique cliniquement évidente à l’âge de 16-18 ans, bien que 12 à 15 % d’entre eux aient eu des résultats anormaux aux tests hépatiques. Sur les 22 patients présentant un phénotype PiZZ et une maladie hépatique cliniquement évidente dans la petite enfance, 2 sont décédés dans la petite enfance d’une cirrhose et 2 sont morts de causes non liées. Les autres enfants se portent bien.)

Des controverses persistantes concernant l’étiologie, le diagnostic, le traitement

Le rôle des corticostéroïdes chez les patients atteints d’atrésie des voies biliaires est controversé. Les stéroïdes sont postulés pour stimuler le flux biliaire indépendamment des sels biliaires, fournir un effet anti-inflammatoire, et fournir un effet immunomodulateur sur les lésions du canal biliaire. Les stéroïdes peuvent également supprimer le système immunitaire, augmentant ainsi la probabilité d’une cholangite. Dans la littérature médicale actuelle, on trouve des études qui soutiennent ou réfutent l’utilisation des stéroïdes dans l’atrésie des voies biliaires, ce qui laisse la plupart des cliniciens perplexes. Un vaste essai prospectif multicentrique contrôlé par placebo sur les stéroïdes dans l’atrésie des voies biliaires, parrainé par les National Institutes of Health, est presque terminé et pourrait fournir des données définitives pour résoudre ce débat en cours.