Le mécanisme d’action de l’ézétimibe (Zetia) sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol

L’ézétimibe(Zetia) est le premier inhibiteur de l’absorption du cholestérol capable de réduire principalementle cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), soit en monothérapie, en association avec un traitement par un inhibiteur de l’HMG CoA réductase (statine), en association avec le fénofibrate, ou chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote sous atorvastatine ou simvastatine et chez les patients atteints d’homozygote.1-5 L’ézétimibe s’est avéré particulièrement utile pour aider certains patients souffrant d’une hyperlipidémie importante à atteindre leurs objectifs individuels en matière de LDL-C après avoir essayé les doses maximales de statines.6 L’ézétimibe est capable d’inhiber l’absorption du cholestérol de 54 %, ce qui contribue aux réductions nettes de 18 à 20 % du LDL-C observées dans les profils lipidiques.7 Il est important de noter que cette amélioration du LDL-C se fait sans augmentation compensatoire des concentrations de triglycérides, comme cela est observé avec les résines fixatrices d’acides biliaires (ou les séquestrants d’acides biliaires tels que la cholestyramine, le colesevelam) et sans risque accru de développement de calculs biliaires, comme cela est parfois observé avec les fibrates (fénofibrate etgemfibrozil).8-10

Comment le cholestérol est-il absorbé dans l’organisme ?
Il est tout d’abord essentiel de comprendre les étapes de base impliquées pour le cholestérol alimentaire et biliaire dans l’intestin grêle11,12. L’absorption du cholestérol se fait dans l’intestin grêle et par un certain nombre de processus13. Que le cholestérol libre provienne de sources alimentaires ou de la bile, il se lie d’abord à la protéine Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) située dans la membrane plasmique du côté luminal de l’entérocyte dans l’intestin grêle.11-13 La NPC1L1 et le cholestérol lié se lient ensuite à la clathrine/AP2 pour que le complexe lié puisse subir une endocytose vésiculaire dans l’entérocyte.14,15 La clathrine et l’AP2 sont importantes pour la formation de petites vésicules qui subissent une endocytose et sont importantes pour les voies intracellulaires (trafic vésiculaire) qui interagissent avec la membrane plasmique. Sans l’activité de la clathrine/AP2, l’endocytose (ou la délivrance) de NPC1L1 et du cholestérol n’aurait pas lieu.

Lors de l’endocytose de la NPC1L1 et du cholestérol lié, le cholestérol est libéré et la NPC1L1 est libérée pour être renvoyée vers la membrane plasmique pour une liaison/absorption supplémentaire de cholestérol.15 Le cholestérol libéré dans le cytosol est ensuite estérifié par l’acyl-coenzyme A:cholestérolacyltransférase (ACAT) pour former des esters de cholestérol.16 Les esters de cholestérol nouvellement formés se combinent ensuite avec des particules de triacylglycérol (provenant d’acides gras libres absorbés) grâce à la facilitation par la protéine microsomale de transfert de triacylglycérol (MTP) pour former des chylomicrons contenant de l’ApoB-48.16 Les chylomicrons nouvellement formés contenant de l’Apo-B48 seront ensuite pris en charge dans la circulation portale ou lymphatique pour être utilisés par le foie et l’organisme.16

Comment l’ézétimibe diminue-t-il réellement l’absorption du cholestérol au niveau de l’intestin qui entraîne ces améliorations du profil lipidique ?
L’ézétimibe et son principal métabolite, le glucuronide d’ézétimibe, empêchent l’absorption du cholestérol en se liant directement à une boucle transmembranaire de la NPC1L1, inhibant ainsi sa capacité à se lier à la clathrine/AP2 nécessaire à son endocytose15. Comme le complexe NPC1L1/cholestérol ne peut pas être internalisé, le cholestérol ne peut pas être amené dans l’entérocyte pour former les chylomicrons initiaux contenant de l’ApoB-48 qui vont dans l’intocirculation. Il en résulte des diminutions nettes de 18 à 20% du LDL-C sur le profil lipidique d’un patient.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia : pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
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3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministeredwith atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia : aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacité et sécurité de l’ézétimibeco-administré avec la simvastatine par rapport à l’atorvastatine chez les adultes atteints d’hypercholestérolémie. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
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6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Traitement des patients à haut risque avec la coadministration de l’ézétimibe plus simvastatine par rapport à la simvastatine seule pour atteindre les objectifs de cholestérol des lipoprotéines de basse densité du National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
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