Réponse clinique au tazarotène
Une étude pilote soutenue par Allergan Inc, Irvine, Ca, USA de 10 femmes volontaires âgées de 45 à 65 ans avec une peau modérément photodamagée, a utilisé une comparaison randomisée en double aveugle au sein du patient pour comparer les effets du tazarotène 0.1% appliqué sur un avant-bras photodégradé contre un placebo sur le bras opposé une fois par jour pendant 12 semaines (Sefton et al 2000). Les mesures des résultats comprenaient les changements dans l’érythème, la rugosité, la laxité, la marbrure, l’épaisseur de la peau et la perte d’eau transépidermique (TEWL). Des biopsies de peau ont été prélevées aux semaines 0 et 12 sur les deux avant-bras. Le gel de tazarotène, comparé au gel véhicule, a entraîné une amélioration significative (p < 0,05) de la douceur de la peau, mesurée par les changements de la topographie de surface capturée par des répliques en silicone prises au début et à la fin de la période d’étude de 12 semaines. Bien qu’il n’y ait pas eu de différence détectable dans l’épaisseur de la peau à l’échographie, l’analyse histologique a montré une augmentation significative de l’épaisseur de l’épiderme avec le traitement au tazarotène par rapport au véhicule (augmentations moyennes de 90 % et 14 %, respectivement p = 0,008). Le TEWL, l’hygroscopicité et la capacité de rétention d’eau ont tous été significativement augmentés par le tazarotène par rapport au véhicule. L’analyse histologique globale a montré une amélioration au moins modérée chez 7 des 9 participants du côté traité au tazarotène uniquement (1 sujet a abandonné l’étude, bien qu’aucune raison n’ait été donnée pour cela) sur la base de l’évaluation de plusieurs changements, notamment l’acanthose (épaississement de l’épiderme), les kératinocytes hyperplasiques, la correction des atypies des kératinocytes et l’élargissement des espaces intercellulaires dû à une accumulation d’acide hyaluronique. Tous les sujets ont présenté des effets secondaires locaux sur l’avant-bras traité au tazarotène, notamment un érythème (tous résolus en 2 semaines), ce qui a conduit à une difficulté à maintenir l’étude en aveugle.
Afin d’approfondir l’utilisation du tazarotène dans les peaux photodégradées, Kang et al ont mené une comparaison parallèle multicentrique plus importante, randomisée en double aveugle et contrôlée par véhicule, de crèmes au tazarotène à 0,01%, 0,025%, 0,05% et 0,1% contre une crème émolliente à la trétinoïne à 0,05% et une crème véhicule appliquée une fois par jour pendant 24 semaines (Kang et al 2001). Allergan Inc. a financé l’étude de 349 volontaires âgés de 18 ans ou plus présentant un photodamage modéré du visage, selon une échelle de 6 points au départ, à l’aide d’un guide photonumérique (0 indique l’absence de photodamage ; 3, un photodamage modéré ; 5 un photodamage très grave). Les traitements topiques ont été appliqués une fois par jour, le soir. Trente-sept sujets n’ont pas terminé l’étude – 11 ont abandonné en raison d’effets indésirables, mais l’analyse a été effectuée en intention de traiter. Les mesures des résultats cliniques comprenaient l’évaluation globale des photodommages (sur une échelle de 6 points), la réponse globale au traitement (sur une échelle de 7 points où 0 indique une réponse complète, 3 une réponse modérée et 6 une aggravation de l’état) et l’évaluation des caractéristiques individuelles suivantes : rides fines, hyperpigmentation tachetée, lentigines, rides grossières, rugosité tactile, dépigmentation irrégulière, taille des pores, élastose, kératoses actiniques et télangiectasies. On a également demandé aux sujets de procéder à une auto-évaluation de leur réponse au traitement et de dire s’ils allaient continuer à utiliser le médicament de l’étude. Les caractéristiques histologiques ont été évaluées sur des échantillons prélevés sur 31 sujets au début de l’étude et à la semaine 24, et des répliques de profilométrie de la surface de la peau de la patte d’oie ont été prélevées sur 53 sujets (8 ou 9 par groupe) avant et après le traitement et évaluées par analyse d’image assistée par ordinateur.
À la semaine 24, la proportion de sujets présentant une amélioration significative des rides fines (au moins 1 grade de mieux par rapport à la ligne de base) était significativement plus élevée dans tous les groupes de traitement rétinoïde, (à l’exception du tazarotène 0,025% qui est devenu significatif à l’évaluation post-traitement de la semaine 26) par rapport au véhicule (p < 0,002). L’amélioration de l’hyperpigmentation marbrée par rapport au véhicule n’était significative que dans les groupes de crème à la trétinoïne 0,05 % et au tazarotène 0,1 %. La réponse globale globale au traitement (amélioration d’au moins un grade par rapport à la ligne de base) était de 67 % avec le tazarotène à 0,1 %, 52 % avec le tazarotène à 0,05 %, 41 % avec le tazarotène à 0,01 %, 55 % avec la trétinoïne à 0,05 % et 22 % avec le véhicule. L’analyse histologique après traitement a montré une augmentation significative de l’épaississement de l’épiderme par rapport à la ligne de base dans tous les groupes de rétinoïdes, bien que cela n’ait pas été significatif par rapport au véhicule. Tous les rétinoïdes ont réduit la teneur en mélanine mais n’ont pas entraîné de changements significatifs dans les atypies cellulaires, l’élastose dermique ou le collagène de type 1. La profilométrie optique des répliques de la surface de la peau n’a pas donné de résultats significatifs.
Les effets indésirables liés au traitement étaient généralement légers à modérés et comprenaient un érythème, une irritation cutanée et une desquamation. L’auto-évaluation a montré que les crèmes de tazarotène à 0,1% et de trétinoïne à 0,05% ont été favorisées par rapport au véhicule dans l’évaluation de la réponse au traitement.
Une autre étude multicentrique randomisée sur l’efficacité d’une crème de tazarotène à 0,1% appliquée une fois par jour sur le visage par rapport au véhicule a également confirmé les effets bénéfiques du tazarotène dans le traitement des signes de photodommages (là encore, le financement de l’étude a été assuré par Allergan Inc) (Phillips et al 2002). L’étude a consisté en une période de 24 semaines pendant laquelle les sujets ont été répartis au hasard entre la crème au tazarotène à 0,1 % et le véhicule, suivie d’une extension ouverte de 28 semaines pendant laquelle tous les sujets ont reçu du tazarotène. Quatre-vingt-six pour cent des 563 sujets inscrits ont terminé les deux phases de l’essai, 20 des 283 patients traités au tazarotène ayant abandonné en raison d’effets indésirables dans la phase en double aveugle. Les sujets inclus étaient âgés de plus de 18 ans, de phototypes cutanés I, II, III ou IV avec une sévérité au moins légère des rides fines et de l’hyperpigmentation tachetée et une sévérité au moins modérée de l’une de ces deux caractéristiques. Les principaux critères d’évaluation étaient les rides fines et l’hyperpigmentation tachetée et comprenaient également l’évaluation globale des photodommages, la réponse globale au traitement et l’évaluation des photodommages par le patient. Il n’est pas précisé si l’analyse était basée sur l’intention de traiter.
Comme dans l’étude précédente, une échelle de 5 points a été utilisée pour évaluer les rides fines, l’hyperpigmentation tachetée, les lentigines, l’élastose, la pigmentation irrégulière, la rugosité tactile, les rides grossières et les télangiectasies, une échelle de 6 points a été utilisée pour évaluer le photodommage global et une échelle de 7 points l’amélioration globale. Le tazarotène a entraîné une incidence significativement plus élevée d’amélioration clinique (au moins 1 grade) des rides fines (à partir de la semaine 8) et de l’hyperpigmentation tachetée (à partir de la semaine 2) par rapport au véhicule (p < 0,01). Il y avait également une incidence significativement plus élevée de patients obtenant une amélioration des lentigines, de l’élastose, de la taille des pores, des rides grossières, de l’évaluation globale des photodommages et de l’amélioration globale dans le groupe tazarotène. Les télangiectasies et les kératoses actiniques n’ont pas été améliorées de manière significative. Plus de 80 % des patients du groupe tazarotène ont considéré que leur photodamage était au moins quelque peu amélioré à partir de la semaine 12, contre moins de 45 % des patients utilisant le véhicule. Au cours de la phase ouverte, l’amélioration clinique s’est poursuivie chez les patients précédemment traités au tazarotène, ce qui suggère qu’en pratique clinique, des périodes de traitement prolongées pourraient donner de meilleurs résultats. L’amélioration notée dans le groupe traité avec le véhicule peut avoir résulté en partie de l’utilisation d’émollients et aussi de l’obligation pour les patients d’utiliser un écran solaire et de limiter l’exposition au soleil pendant l’étude.
La surveillance des taux sanguins d’acide tazaroténique chez 48 patients ayant reçu du tazarotène dans les deux phases de l’essai a montré que les taux moyens étaient de 0,13 ng/ml : ne dépassant pas 0,71 ng/ml, et n’augmentant pas avec la durée du traitement (taux d’acide rétinoïque plasmatique total endogène 6,6 ng/ml). Comme prévu, les effets indésirables étaient principalement des signes d’irritation cutanée.
Afin de comparer davantage les effets du tazarotène et de la trétinoïne dans le traitement de la peau photodamagée, une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée en groupes parallèles (soutenue par un financement d’Allergan Inc), a évalué le tazarotène 0,1% en crème et la trétinoïne 0,05% en crème émolliente utilisés une fois par jour pendant 24 semaines (Lowe et al 2004). Les critères d’inclusion et les mesures des résultats étaient les mêmes que pour l’étude précédente (critères d’inclusion : au moins des rides fines légères et une hyperpigmentation tachetée, et au moins des niveaux modérés de l’un de ces éléments). Les sujets ont également reçu l’instruction d’utiliser un écran solaire (=SPF 15) au moins tous les matins, et l’analyse était basée sur l’intention de traiter. Cent cinquante-sept des 173 sujets inscrits ont terminé l’étude : 3 sujets dans le groupe tazarotène se sont retirés en raison d’effets indésirables et 2 dans le groupe trétinoïne.
L’incidence de réussite du traitement, définie par une amélioration globale de 50 % ou plus au terme de l’étude, était de 78 % dans le groupe tazarotène et de 67 % dans le groupe trétinoïne : la signification statistique en faveur du tazarotène a été atteinte à 16 semaines seulement. D’autres différences statistiquement significatives obtenues en faveur du tazarotène comprenaient l’amélioration de l’hyperpigmentation tachetée aux semaines 12 et 16 et l’évaluation globale à la semaine 16, bien qu’à la semaine 24, l’amélioration des rides fines était la seule variable avec une différence statistiquement significative (p < 0,01).
Quarante et un pour cent des sujets dans le groupe tazarotène et 84 % dans le groupe trétinoïne ont déclaré qu’ils continueraient à utiliser leur médicament de l’étude s’ils choisissaient de poursuivre le traitement pour les photodommages après l’étude. Les effets indésirables étaient similaires à ceux des études précédentes ; la seule différence significative était une incidence plus élevée de » brûlure » de la peau dans le groupe tazarotène au cours de la première semaine de traitement.
En 2005, un autre essai randomisé en double aveugle sur le tazarotène 0,1% en crème utilisé pendant 24 semaines pour traiter les photodommages du visage a été publié (Kang, Krueger et al 2005). L’objectif de cette étude était de confirmer l’efficacité et la tolérance du tazarotène. Les critères d’inclusion étaient les mêmes que ceux discutés précédemment. Les mesures primaires des résultats étaient à nouveau les rides fines et l’hyperpigmentation tachetée, mesurées sur une échelle de 5 points. Une amélioration cliniquement significative a été définie comme une différence d’au moins 10% entre les groupes dans l’incidence des patients présentant une amélioration d’au moins un grade par rapport à la ligne de base. Les mesures de résultats secondaires comprenaient les lentigines, la dépigmentation irrégulière, l’élastose, la taille apparente des pores, la rugosité tactile, les rides grossières, les télangiectasies, l’évaluation intégrée globale des photodommages et la réponse globale au traitement (comme pour l’étude antérieure de Kang et al).
Des photographies prises au départ ont été utilisées pour aider les investigateurs à évaluer la réponse au traitement. L’analyse de l’efficacité clinique était basée sur l’intention de traiter.
Cinq cent cinq sujets, sur 568 inscrits, ont terminé l’étude : 14 ont abandonné en raison d’événements indésirables. 63 % des sujets traités par tazarotène ont obtenu une amélioration clinique des rides fines à la semaine 24, contre 24 % dans le groupe véhicule (p < 0,001) et 87 % contre 43 % ont obtenu une amélioration de l’hyperpigmentation tachetée (p < 0,001). Des pourcentages significativement plus élevés de patients ont également obtenu une amélioration clinique des lentigines, de la dyspigmentation irrégulière, de la taille des pores apparents, de l’élastose, de la rugosité tactile et de l’évaluation globale intégrée. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne les rides grossières, les télangiectasies ou les kératoses actiniques. À la semaine 24, 93 % des sujets traités au tazarotène ont considéré que leur photodommage était au moins quelque peu amélioré, contre 49 % des sujets traités avec le véhicule. Les effets indésirables étaient plus fréquents dans le groupe de traitement actif et comprenaient des brûlures, une desquamation et un érythème. Les auteurs commentent que la réduction de la taille apparente des pores peut jouer un rôle important dans la satisfaction globale des patients. Les hypothèses possibles pour expliquer cette réduction incluent la synthèse de collagène induite par les rétinoïdes et/ou un effet comédolytique.