À 25 ans, il fait ses débuts à Broadway dans L’Homme au bras d’or en 1955.
Bien que Loggia ait fait son premier film, Quelqu’un là-haut m’aime (1956), dans une apparition non créditée, ce n’est que lorsqu’il a été choisi pour incarner un homme de loi du Nouveau-Mexique, Elfego Baca, deux ans plus tard, qu’il a percé à Hollywood. Loggia était présentateur de radio et de télévision sur le Southern Command Network dans la zone du canal de Panama, et il s’est fait connaître en jouant le rôle d’un vrai shérif dans The Nine Lives of Elfego Baca, une série d’émissions télévisées de Walt Disney. Il a ensuite joué le rôle du proverbial voleur de chats devenu un bon artiste de cirque, Thomas Hewitt Edward Cat, dans une série policière éphémère intitulée T.H.E. Cat, diffusée pour la première fois en 1966. Au début, T.H.E. Cat semble être un succès, dit Loggia : « Nous attirons environ 30 % de l’audience, ce que NBC considère comme bien pour une nouvelle série avec une nouvelle star. » Après que NBC a annulé la série en raison de l’insuffisance des chiffres d’audience, Loggia a traversé une crise de la quarantaine, une « descente aux enfers digne de Dante », comme il l’a appelée plus tard. Pendant six ans, sa carrière a sombré et son mariage s’est effondré. Agité et troublé, constamment rongé par le doute, il a été sauvé par une rencontre fortuite avec Audrey O’Brien. Elle l’a aidé à sortir de la crise, et ils se sont mariés plus tard. Malgré son rôle de Frank Carver dans le feuilleton de CBS The Secret Storm en 1972, il prend un nouveau cap lorsqu’il décide d’entamer une carrière de réalisateur.
Il continue également à jouer la comédie et accumule de nombreux crédits télévisés dans des rôles variés, notamment des apparitions dans Overland Trail, Target : Les corrompus ! », « Les Intouchables », « La onzième heure », « Breaking Point », « Combat ! », « Custer », « Columbo », « Ellery Queen », « Le Haut Chaparral », « Gunsmoke », « Voyage au fond de la mer », « La grande vallée », « Le Far West », « Rawhide », « La petite maison dans la prairie », « Les dossiers Rockford », « Starsky &Hutch », « Charlie’s Angels », « Magnum, P.I., Quincy, M.E., Kojak, Hawaii Five-0, The Bionic Woman, Falcon Crest, Frasier, The Sopranos, Monk, et la mini-série Wild Palms d’Oliver Stone.
Le réalisateur Blake Edwards a souvent confié à Loggia des rôles secondaires ou de second plan dans ses films. Il s’agit notamment de La Revanche de la Panthère rose (1978) ; S.O.B. (1981), qui était une satire sur Hollywood ; et les suites de La Panthère rose.
En 1983, Loggia a joué le rôle de Frank Lopez, un trafiquant de drogue qui était l’un des principaux personnages secondaires et antagonistes du film Scarface, qui est souvent considéré comme un film classique d’Hollywood.
Loggia a également joué dans plusieurs films largement acclamés comme Un officier et un gentleman (1982), Scarface (1983), L’honneur de Prizzi (1985) et Independence Day (1996). Parmi les autres films dans lesquels Loggia a joué, citons Over The Top (1987), Necessary Roughness (1991) et Return to Me (2000).
Loggia a été nommé à l’Oscar du meilleur second rôle pour son interprétation du détective privé croustillant Sam Ransom dans le thriller policier Jagged Edge (1985). Il a été nommé pour le Primetime Emmy Award du meilleur acteur principal dans une série dramatique, son premier honneur de ce type, pour son rôle de l’agent du FBI Nick Mancuso dans la série télévisée Mancuso, FBI (1989-1990), qui faisait suite à la mini-série Favorite Son (1988) de l’année précédente. Loggia est apparu en tant que mafieux dans de nombreux films, notamment Bill Sykes, l’usurier immoral et agent de chantier naval dans le film d’animation Oliver & Company (1988) de Disney, Salvatore « The Shark » Macelli dans Innocent Blood (1992) de John Landis, Mr. Eddy dans Lost Highway (1997) de David Lynch, et Don Vito Leoni dans The Don’s Analyst (1997) de David Jablin. En outre, il a joué le rôle du mafieux violent Feech La Manna dans plusieurs épisodes des Sopranos.
En 1998, Loggia est apparu dans une publicité télévisée faisant la parodie d’obscurs endossements de célébrités. Dans ce spot, un jeune garçon nomme Loggia comme quelqu’un en qui il aurait confiance pour recommander le mélange orange-tangerine Minute Maid. Loggia apparaît immédiatement et recommande la boisson, ce à quoi le garçon s’exclame : « Whoa, Robert Loggia ! ». La publicité a été référencée plus tard dans un épisode de Malcolm in the Middle dans lequel Loggia a fait une apparition en tant que « Grand-père Victor » (pour lequel il a reçu sa deuxième nomination aux Emmy) ; dans cet épisode, Loggia boit du jus d’orange, puis le recrache et se plaint de la pulpe.
En plus d’incarner Sykes dans Oliver & Company de Disney, Loggia a eu plusieurs autres rôles d’acteur vocal, dans de multiples médias, notamment : L’amiral Petrarch dans le jeu vidéo FreeSpace 2 (1999), le narrateur du film Scarface : The World is Yours (2006) et du film d’animation The Dog of Flanders (1997), le flic véreux Ray Machowski dans le jeu vidéo Grand Theft Auto III (2001), et un rôle récurrent dans la série de comédie télévisée animée Adult Swim Tom Goes to the Mayor (2004-2006).
En août 2009, Loggia apparaît dans l’une des publicités Get a Mac d’Apple. La publicité présente Loggia dans le rôle d’un entraîneur personnel engagé par PC pour le remettre au top de son jeu. Le 26 octobre 2009, TVGuide.com a annoncé que Loggia avait rejoint le casting de la série TNT Men of a Certain Age.
Loggia est également apparu dans deux épisodes de la série animée Family Guy en tant que lui-même ; dans l’épisode « Brothers and Sisters », après que le maire West ait dit à sa fiancée Carol qu’il a des « aides » (que Carol confond avec le sida), avant qu’il ne clarifie qu’il fait référence à ses assistants ; West remarque alors qu’ils ont tous les deux le sida, et la scène se coupe sur Loggia, répondant avec colère « PAS OK ! ». Dans l’épisode « Call Girl », on le voit à deux reprises indiquer le passage du temps dans des événements ennuyeux. Le scénario se coupe sur Loggia qui dit « Huit putains d’heures plus tard », puis revient à l’histoire, plus loin dans l’intrigue. En 2012, Loggia a joué le rôle de Saint Pierre lors de son dernier emprisonnement dans L’Apôtre Pierre et la Cène. Loggia s’est associé à l’entrepreneur canadien Frank D’Angelo à partir de 2013, apparaissant dans trois films (Real Gangsters, The Big Fat Stone, et No Depo$it), avec un quatrième film en production (Sicilian Vampire) au moment du décès de Loggia.
Loggia a servi de réalisateur pour des épisodes de Quincy M.E., Magnum, P.I., et Hart to Hart.
Loggia a repris son rôle de Independence Day, le général William Grey, dans une apparition camée aux côtés de sa femme, Audrey, dans la suite de 2016 Independence Day : Resurgence, tournée peu avant son décès. Le film est sorti à titre posthume et lui a été dédié.