Plus que tout autre groupe de hip-hop, Run-D.M.C. est responsable du son et du style de la musique. En tant que premier groupe de rap hardcore, le trio a défini le son et le style de la prochaine décennie de rap. Avec leurs rythmes dépouillés et leurs excursions dans des échantillons de heavy metal, le trio était plus dur et plus menaçant que ses prédécesseurs Grandmaster Flash et Whodini. Ils ont ainsi ouvert la voie au rap politisé de Public Enemy et de Boogie Down Productions, ainsi qu’aux fantasmes hédonistes des gangsters de N.W.A. Parallèlement, Run-D.M.C. a contribué à faire passer le rap d’un genre orienté vers les singles à un genre orienté vers les albums – ils ont été les premiers artistes hip-hop à construire des albums à part entière, et pas seulement des collections contenant deux singles et un tas de remplissage. À la fin des années 80, Run-D.M.C. avait été dépassé par les groupes qu’ils avaient engendrés, mais ils ont continué à se produire devant un public dévoué jusque dans les années 90.
Les trois membres de Run-D.M.C. étaient tous originaires du quartier de classe moyenne de New York, Hollis, dans le Queens. Run (né Joseph Simmons, le 14 novembre 1964) était le frère de Russell Simmons, qui avait créé la société de gestion hip-hop Rush Productions au début des années 80 ; au milieu des années 80, Russell avait créé le label pionnier Def Jam avec Rick Rubin. Russell encourage son frère Joey et son ami Darryl McDaniels (né le 31 mai 1964) à former un duo de rap. C’est ce que font les deux amis, qui adoptent respectivement les noms de Run et D.M.C.. Après avoir obtenu leur diplôme d’études secondaires en 1982, le duo enrôle son ami Jason Mizell (né le 21 janvier 1965) pour gratter les platines ; Mizell adopte le nom de scène Jam Master Jay.
Au moment de la sortie de leur deuxième album, King of Rock, en 1985, Run-D.M.C. est devenu le groupe de rappeurs le plus populaire et le plus influent d’Amérique, engendrant déjà de nombreux imitateurs. Comme le suggère le titre King of Rock, le groupe fait tomber les barrières entre le rock &roll et le rap, rappant sur des disques de heavy metal et des boucles de batterie épaisses et denses. Outre la sortie de l’album King of Rock et l’obtention des tubes R&B « King of Rock », « You Talk Too Much » et « Can You Rock It Like This » en 1985, le groupe apparaît également dans le film de rap Krush Groove, dans lequel figurent également Kurtis Blow, les Beastie Boys et les Fat Boys.
La fusion de rock et de rap de Run-D.M.C. a percé dans le grand public avec leur troisième album, Raising Hell de 1986. L’album a été précédé par le single « My Adidas », qui s’est classé dans le Top Ten R&B, et qui a préparé le terrain pour le plus grand succès du groupe, une reprise de « Walk This Way » d’Aerosmith. Enregistré avec Steven Tyler et Joe Perry d’Aerosmith, « Walk This Way » a été le premier disque hip-hop à plaire à la fois aux rockeurs et aux rappeurs, comme en témoigne sa position maximale de numéro quatre dans les charts pop. Dans le sillage du succès de « Walk This Way », Raising Hell est devenu le premier album de rap à atteindre la première place du hit-parade R&B, à figurer dans le Top Ten de la pop et à être certifié platine, et Run-D.M.C. a été le premier groupe de rap à être diffusé sur MTV – ils ont été les premiers rappeurs à passer dans le courant pop. Raising Hell a également donné naissance aux singles à succès « You Be Illin' » et « It’s Tricky ».
Run-D.M.C. a passé la majeure partie de l’année 1987 à enregistrer Tougher Than Leather, leur suite de Raising Hell. Tougher Than Leather a été accompagné d’un film du même nom. Avec Run-D.M.C. en vedette, le film est une parodie affectueuse des films de blaxploitation des années 70. Bien que Run-D.M.C. ait été au sommet de sa popularité lorsqu’ils ont enregistré et filmé Tougher Than Leather, au moment de la sortie du projet, le monde du rap avait changé. La plupart du public hip-hop voulait entendre des rappeurs politiques hardcore comme Public Enemy, et non des artistes crossover comme Run-D.M.C. Par conséquent, le film a fait un bide et l’album n’a été que disque de platine, ne parvenant pas à engendrer de singles à succès significatifs.
Deux ans après Tougher Than Leather, Run-D.M.C. revient avec Back From Hell, qui devient leur premier album à ne pas être certifié platine. Après sa sortie, Run et D.M.C. ont tous deux connu des problèmes personnels, McDaniels souffrant d’une crise d’alcoolisme et Simmons étant accusé de viol. Après que McDaniels ait dessoûlé et que les accusations portées contre Simmons aient été abandonnées, les deux rappeurs sont devenus des chrétiens réincarnés et ont fait part de leur conversion religieuse sur l’album Down With the King de 1993. Avec des apparitions d’invités et l’aide à la production d’artistes aussi divers que Public Enemy, EPMD, Naughty by Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock et KRS-One, Down With the King est devenu le retour en force de Run-D.M.C.. La chanson-titre devient un hit R&B Top Ten et l’album devient disque d’or, culminant à la 21e place. Bien qu’ils ne soient plus des innovateurs du hip-hop, le succès de Down With the King a prouvé que Run-D.M.C. étaient toujours des pionniers respectés.
Après un long hiatus en studio, le trio revient au début de l’année 2000 avec Crown Royal. L’album n’a guère contribué à augmenter leurs ventes de disques en difficulté, mais les efforts promotionnels qui ont suivi les ont vus rejoindre Aerosmith et Kid Rock pour un spectacle à grand spectacle sur MTV. En 2002, la sortie de deux albums des plus grands succès a donné lieu à une tournée avec Aerosmith qui les a vus parcourir les États-Unis, en interprétant toujours « Walk This Way » pour faire la transition entre leurs concerts. Malheureusement, quelques semaines seulement après la fin de la tournée, Jam Master Jay est assassiné sans ménagement lors d’une séance de studio dans le Queens. À seulement 37 ans, la nouvelle de son décès s’est répandue rapidement et des sommités du hip-hop comme Big Daddy Kane et Funkmaster Flex ont pris le temps de lui rendre hommage sur les stations de radio de New York. Probablement le DJ le plus visible de l’histoire du hip-hop, sa mort a véritablement marqué la fin d’une époque et a malheureusement perpétué le cycle de violence qui hante le genre depuis la fin des années 80.