49.1.1.2.2 SRAA altéré dans le système cardiovasculaire
Le SRAA chez les fœtus sains est d’une importance critique pour les fonctions cardiovasculaires fœtales, le développement des organes et le maintien de la pression artérielle fœtale53. Presque tous les composants du SRAA, y compris la rénine, l’ECA, l’AT1R et l’AT2R, ont été trouvés dans le cœur et le système vasculaire en développement. Le SRAA local est d’une importance critique pour le contrôle du cœur et du système vasculaire au cours de la période prénatale et pour la pathogenèse des maladies cardiovasculaires.1,53 Cependant, on dispose de peu d’informations pour savoir si le SRAA local est lié aux malformations du système cardiovasculaire au cours du développement fœtal. Le fait que le SRAA régule plusieurs événements cellulaires clés, tels que la prolifération et l’apoptose, suggère fortement que le SRAA joue un rôle important dans le développement cardiovasculaire.
Pendant le développement du cœur, l’Ang II médiatise les schémas de boucle dextrogyre de l’embryogenèse cardiaque via AT1R. La délétion de l’AT1R entraîne une réduction du rapport cœur/poids corporel et des modifications atrophiques du myocarde, avec une réduction du flux coronaire et une baisse de la pression systolique du ventricule gauche.53 Le SRAA est indispensable au développement du système vasculaire.54,55 Certains défauts ou malformations se produisent si les composants du SRAA sont absents.54,56 La surexpression de l’AT2R atténue la formation néointimale et régule négativement la synthèse de l’ADN dans l’aorte en développement.55 Pendant la vasculogenèse prénatale, l’AT1R contribue à la différenciation des cellules lisses vasculaires en régulant à la hausse les marqueurs moléculaires tels que l’α-actine des muscles lisses et la chaîne lourde de la myosine. En général, AT1R et AT2R peuvent réguler de manière synergique le développement du système vasculaire pendant les périodes prénatales.54,55
Par rapport aux études approfondies sur la relation entre le SRAA et le système cardiovasculaire chez les adultes, les investigations liées à la régulation cardiovasculaire médiée par le SRAA chez le fœtus sont limitées. Cependant, le développement du SRAA dans des schémas normaux et anormaux avant la naissance a attiré une attention considérable. De plus en plus de données suggèrent que les modifications de l’expression du SRAA pendant la grossesse peuvent affecter la pression artérielle fœtale57,58 (Fig. 49.2). La perfusion intraveineuse d’Ang I ou d’Ang II à des fœtus ovins proches du terme et prématurés peut produire une augmentation de la pression artérielle systolique, diastolique et moyenne.57,58 L’application intraveineuse d’Ang I augmente significativement la pression artérielle fœtale, accompagnée d’une augmentation de l’arginine vasopressine plasmatique fœtale chez le mouton.57 L’injection intracérébroventriculaire d’Ang II peut augmenter significativement la pression artérielle moyenne fœtale et diminuer la fréquence cardiaque à proximité du terme.59 L’application de losartan par voie intracérébroventriculaire supprime significativement l’augmentation de la pression artérielle fœtale induite par la perfusion intraveineuse d’Ang II.59 Ces résultats démontrent que l’Ang II est critique dans le contrôle des réponses cardiovasculaires fœtales et joue un rôle central pour le SRAA via la voie AT1R dans le contrôle de la pression artérielle fœtale.
Fig. 49.2. Les effets de l’angiotensine sur la pression artérielle fœtale in utero. Ang I, angiotensine I ; Ang II, angiotensine II ; AVP, arginine vasopressine.
Ces sources de données permettent de comprendre comment le SRAA local dans les systèmes cardiovasculaires peut être modifié par des insultes prénatales, notamment la malnutrition maternelle, l’exposition aux glucocorticoïdes et l’hypoxie.60-62 Un certain nombre d’études épidémiologiques et expérimentales démontrent qu’une mauvaise alimentation pendant la grossesse augmente les risques cardiovasculaires pour la progéniture plus tard dans la vie. Lorsque des brebis ont bénéficié d’une réduction de 50 % de l’apport nutritif maternel au cours des 30 derniers jours de la grossesse, la pression artérielle fœtale était plus élevée, et les réponses de la pression artérielle fœtale à l’application d’Ang II étaient également plus élevées.63 Dans des artères fémorales isolées, la courbe de réponse à la noradrénaline était réduite chez les fœtus dont les mères étaient soumises à une restriction protéique.64 La restriction nutritionnelle maternelle modifie également l’expression génétique du SRAA dans le cœur du fœtus.60,65 Chez les fœtus exposés à la malnutrition maternelle, on a observé une diminution des niveaux d’AT1R et d’AT2R dans le ventricule gauche.65 Une pression artérielle élevée et une modification de l’expression génétique des composants clés du SRAA dans le ventricule gauche ont été observées chez des rats soumis à une restriction protéique prénatale.60 Ainsi, la dénutrition fœtale peut altérer les substances bioactives locales associées au SRAA, contribuant, au moins en partie, au développement du remodelage cardiaque et vasculaire, et à l’augmentation de la pression artérielle.
Le traitement des brebis gestantes par la bétaméthasone augmente significativement la pression artérielle moyenne fœtale.66 Pour déterminer si la bétaméthasone anténatale modifie la réactivité vasculaire, la contraction isométrique a été évaluée dans des artères coronaires intactes au niveau de l’endothélium, isolées de fœtus de moutons âgés de 121 à 124 jours de gestation.61 Les vaisseaux coronaires des fœtus traités à la bétaméthasone ont présenté des réponses maximales accrues à l’Ang II, accompagnées d’une augmentation de l’expression de l’AT1R dans l’artère. Ces résultats indiquent que l’exposition prénatale à la bétaméthasone augmente la vasoconstriction coronaire à l’Ang II en régulant sélectivement à la hausse l’expression de l’AT1R dans l’artère coronaire. Des niveaux de cortisol maternel modérément élevés à la fin de la gestation provoquent une hypertrophie du cœur des moutons fœtaux, accompagnée d’une augmentation de l’AT2R et d’une diminution de l’AT1R,67 ce qui suggère que l’hypertrophie du cœur fœtal induite par les glucocorticoïdes peut se faire par l’intermédiaire du SRAA.
Les effets d’autres agressions prénatales, comme un régime riche en sel et l’hypoxie, sur le SRAA dans le système cardiovasculaire fœtal, ont également été testés.62 Suite à l’exposition à une forte teneur en sel, des myofibrilles désorganisées et une perte de cristaux mitochondriaux sont observées dans le cœur fœtal ; l’Ang II et l’AT1R cardiaques fœtaux sont augmentés, alors que l’AT2R n’est pas affecté. Ces résultats suggèrent une relation entre les régimes riches en sel pendant la grossesse et les changements développementaux du SRAA cardiaque.62 De plus, l’hypoxie prénatale peut augmenter de manière significative les contractions vasculaires médiées par l’Ang II dans les aortes thoraciques fœtales chez les rongeurs, associées à des modèles d’expression modifiés des récepteurs de l’Ang II.62 Ensemble, les changements fonctionnels du SRAA cardiovasculaire ou cardiaque peuvent influencer le développement vasculaire et la pression artérielle chez les fœtus et les nouveau-nés, et entraîner des changements moléculaires dans les tissus cardiaques et vasculaires fœtaux qui peuvent avoir des impacts à long terme.