Se observan dos medios de transporte de glucosa: el transporte facilitador y el transporte secundario activo. El transporte facilitador ocurre esencialmente en todos los tipos de células y es impulsado por el gradiente de concentración a través de las membranas celulares. Esta forma de transporte de glucosa está mediada predominantemente por miembros de la familia de transportadores GLUT. El transporte activo secundario se produce en el intestino y en los túbulos renales (predominantemente en el túbulo proximal) y está mediado por miembros de la familia de transportadores SGLT. Los GLUT están codificados por los genes SLC2 y los SGLT por los genes SLC5.
La reabsorción de glucosa se produce predominantemente en la membrana del borde en cepillo del segmento contorneado del túbulo proximal. La glucosa entra en el lado luminal de las células tubulares proximales mediante un proceso de transporte mediado por un portador activo que requiere energía proporcionada por el gradiente de sodio entre los compartimentos intra y extracelulares generado por la ATPasa sodio-potasio. La glucosa entra en la célula junto con el sodio, y el sodio sale de la célula por el lado basolateral de la misma, lo cual es independiente del sodio y un transporte facilitador que no requiere energía.
Hay dos familias diferentes de transportadores de glucosa que se expresan en el túbulo proximal:
(i) Los transportadores apicales son SGLT-1 (tipo 1) y SGLT-2. Estos transportadores requieren energía y son dependientes del sodio.
(ii) Los transportadores de glucosa que se expresan en el dominio basolateral son GULT-1 y GLUT-2 que no requieren energía, sodio ni ningún otro ion.
En el túbulo proximal inicial (denominado S1), sólo se expresan SGLT-2 y GLUT-2, mientras que SGLT-1 y GLUT-1 se expresan en la parte medular distal del túbulo proximal (denominada S3). La afinidad de SGLT-2 es menor que la de SGLT-1. El SGLT2 es un transportador de glucosa de baja afinidad y alta capacidad. Sólo transporta una molécula de glucosa, mientras que el SGLT1 es un transportador de glucosa de alta afinidad y baja capacidad y transporta dos moléculas de glucosa. Estos transportadores fijan inicialmente el sodio, antes de fijar la glucosa, y el gradiente electroquímico de sodio generado por la Na+/K+-ATPasa es la fuerza motriz de la actividad del transportador. En condiciones normales, la expresión de estos transportadores no varía y, por tanto, la capacidad de los riñones para reabsorber la glucosa es constante. Además, no hay hormonas que repercutan en estos transportadores.
SGLT1 y SGLT2 son miembros de la familia de genes SLC5A (también conocida como familia de genes simportadores de sodio). Se han identificado doce de ellos en el genoma humano, que cuenta con más de 230 miembros; varios de ellos (incluidos SGLT1 y SGLT2) están asociados al transporte de sodio y glucosa. Los miembros de SGLT son proteínas multifuncionales unidas a la membrana. Además de la glucosa, también participan en el transporte acoplado al sodio de otros azúcares, monocarboxilatos, aminoácidos, vitaminas, iones y osmolitos. También presentan actividad de unipuerto de sodio, canales para la urea y el agua, detección de glucosa y supresión de tumores.
Además de causar glucosuria, un defecto de reabsorción de glucosa también afecta a la absorción de agua e iones. Una disminución de la reabsorción de glucosa se asocia con una pérdida de aproximadamente el 70% del agua filtrada en el glomérulo. Como la reabsorción de calcio en el túbulo proximal sigue a la reabsorción de agua, la glucosuria se asocia generalmente a un aumento de la excreción de calcio.
SGLT2 es el principal contribuyente a la reabsorción renal de glucosa. El SGLT2 es un cotransportador de sodio/glucosa de baja afinidad responsable de la mayor parte de la reabsorción tubular de la glucosa filtrada. Es responsable del 80-90% de la reabsorción renal de glucosa. El gen SGLT2 codifica una proteína cotransportadora de sodio/glucosa que contiene 672 residuos de aminoácidos. Se expresa casi exclusivamente en el borde en cepillo luminal del túbulo proximal temprano (denominado S1) de la corteza renal y en un grado mucho menor en otros órganos como el hígado, el cerebro, la tiroides, el músculo y el corazón. Comparte un 59% de homología con SGLT-1 y tiene 14 dominios transmembrana putativos. Está localizada en el cromosoma 6.
SGLT1 es una proteína que comprende 664 residuos de aminoácidos y es una proteína cotransportadora de alto contenido en aminoácidos que se expresa fuertemente en el intestino delgado y, en cierta medida, en el riñón, cerca del túbulo proximal medular (denominado S3). Tiene un peso molecular de aproximadamente 73 kDa y 13 dominios transmembrana. Es responsable de la reabsorción de la mayor parte de la glucosa restante. A pesar de la homología entre ambos, sólo es común una mutación: Arg137His. El SGLT1 intestinal humano se ha localizado en el cromosoma 22.
Otros cotransportadores de esta familia son el SGLT4, el SGLT5, el SGLT6 y el SMIT1, que se expresan en varios tejidos, incluidos los riñones. El SGLT3 es un canal iónico activado por la glucosa que se expresa en las neuronas colinérgicas y en la unión neuromuscular y puede desempeñar un papel en la motilidad intestinal provocada por la dieta.
Los transportadores de glucosa facilitadores tienen las isoformas GLUT 1-5. GLUT2 se asocia principalmente al transporte de glucosa en la porción convoluta del túbulo proximal. En los segmentos con altas tasas de reabsorción (segmentos S1 y S2), el transportador es de alta capacidad y baja afinidad. Al nacer, también está presente una vía de alta afinidad y baja capacidad para compensar la actividad reducida de la vía de alta capacidad y baja afinidad.
La reabsorción de glucosa depende de la edad. En los bebés prematuros nacidos con menos de 30 semanas de gestación, la glucosuria es bastante común porque la carga filtrada de glucosa que llega al riñón suele ser demasiado alta para que la nefrona inmadura pueda manejarla. La glucosuria se produce normalmente cuando el contenido de glucosa en plasma es superior a 300 mg/dL, pero puede verse algo de glucosa en la orina con niveles de glucosa en plasma tan bajos como 150 mg/dL porque la capacidad de manipulación de la glucosa de cada nefrona varía ampliamente. Esta variabilidad se debe a la variación en la longitud del túbulo proximal y a las diferencias en el tamaño y la ubicación de los glomérulos. La mayor parte de la glucosa es reabsorbida en el segmento S1 por el transportador SGLT2 de alta capacidad, mientras que la glucosa restante que entra en el segmento S3 es reabsorbida por el transportador SGLT1 de alta afinidad; juntos minimizan la pérdida de glucosa en la orina.
El máximo tubular para la glucosa (Tm glucosa, mg/min/1,73 m2) corregido por la tasa de filtración glomerular (TFG) varía en función de la edad. La Tm glucosa/GFR (mg/mL) se presenta como sigue:
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Los lactantes – 0,9-2,94 mg/mL
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Los niños – 1,82-2.94 mg/mL
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Adultos – 2,31-2,70 mg/mL
La Tm de glucosa para niños expresada en mg/min/1.73 m2 es la siguiente:
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Los bebés prematuros – 25-190 mg/min/1,73 m2
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Los bebés prematuros – 36-288 mg/min/1.73 m2
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Niños – 254-401 mg/min/1,73 m2
Hasta la fecha, sólo se han identificado mutaciones de pérdida de función en los transportadores renales de glucosa. Los pacientes con FRG pueden caracterizarse según la cantidad de glucosa excretada en una recogida de orina de 24 horas, normalizada para la superficie corporal: glucosuria renal leve para < 10 g/1,73 m2 por día y glucosuria renal grave para ≥10 g/1,73 m2 por día.
La glucosuria renal familiar (FRG) es un raro trastorno tubular renal causado por mutaciones en el gen SLCA2 (FRG, McKusick 233100). Este gen está mapeado en el cromosoma 16p11.2. El primer informe de una mutación de este gen se produjo en el año 2000. Se ha sugerido que el modo de herencia que mejor se ajusta al FRG es la codominancia con penetrancia incompleta. Muchos individuos heterocigotos muestran una glucosuria leve (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), mientras que otros presentan diversos grados de glucosuria en ausencia de hiperglucemia. Los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos suelen presentar una glucosuria renal grave, superior a 100 g/1,73 m2/24 h. Algunas mutaciones conservan una capacidad de transporte de glucosa del 80%, mientras que otras suprimen completamente la expresión de la proteína.
Sin embargo, no todos los individuos con mutaciones similares o idénticas tienen el mismo grado de aumento de la excreción de glucosa, lo que sugiere un papel de factores no genéticos o de otros genes que pueden intervenir en el transporte de glucosa. También otros SGLT que se sabe que se expresan en el riñón y cuyas funciones aún no se han aclarado son candidatos a genes modificados en el FRG. El papel de otros genes candidatos también está respaldado por el hallazgo de al menos 3 pacientes con FRG en los que la secuenciación de toda la región codificante de SLC5A2 no mostró ninguna mutación.