Az egyik leggyakrabban feltett kérdés, amit a gyógyszeriparon kívülről kapok, hogy a generikus gyógyszerek valóban ugyanolyanok-e, mint az eredeti, márkás gyógyszerek. A válaszom mindig ugyanaz volt: hogy igen, azok. És még mindig ez a válaszom, de egy kicsit módosítanom kell rajta, mert most éppen egy kivételt tapasztalunk. Frissítés: további kivételek jelennek meg a hozzászólásokban.
Sajnos a “most” ebben az esetben azt jelenti, hogy “az elmúlt öt évben”. A probléma itt a bupropion (márkanév: Wellbutrin), a jól ismert antidepresszáns. Generikus változata 2006-ban jelent meg a piacon, és átesett az FDA szokásos felülvizsgálatán. A generikus gyógyszerek esetében a nagy kérdés a bioekvivalencia: ugyanazt az összetevőt ugyanolyan módon juttatják-e a szervezetbe, mint az eredetileg engedélyezett gyógyszer és készítmény? Az ügynökség megköveteli, hogy a generikus gyógyszerekre benyújtott kérelmek bizonyítsák ezt a saját változatuk esetében.
A bupropion/Wellbutrin esetében az ügyet bonyolítja a két jóváhagyott dózis, a 150 mg és a 300 mg. A magasabb dózis a görcsrohamok kockázatával jár, ami miatt az FDA felmentést adott a vizsgálatai alól – helyette a 150 mg-os adatokból extrapoláltak. És nagyjából itt kezdtek felcsendülni a vörös zászlók. Az ügynökséghez szinte azonnal érkeztek jelentések a 300 mg-os generikus dózissal kapcsolatos problémákról. Sok esetben ezek a problémák (a hatékonyság hiánya és/vagy a mellékhatások fokozódása) megszűntek, amikor a betegek visszaváltottak az eredeti márkás készítményre. Ez a link bemutatja a két 150 mg-os dózist (márkás és generikus) összehasonlító farmakokinetikai adatokat is, amelyekről kiderült, hogy vannak különbségek, főként a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő tekintetében (a generikus egy kicsit gyorsabban hatott).
Az FDA azonban akkor úgy döntött, hogy a depresszió (és az antidepresszáns terápia) bonyolult klinikai lefolyása miatt a jelentett problémákat nem lehet a két 300 mg-os készítmény közötti különbségre fogni. Mindkettőt nagyszámú beteg szedte, és a jelentett problémák számát a szokásos eltérésekkel lehetett volna magyarázni:
A bupropion XL 300 mg-os generikus formáját (Teva Pharmaceuticals) az FDA a Wellbutrin XL 300 mg-mal bioekvivalensnek és terápiásan egyenértékűnek (felcserélhetőnek) tartja. Bár a két készítmény farmakokinetikai profilja között kisebb különbségek vannak, ezek nem esnek kívül az egyenértékűség megállapított határain, és nem különböznek más, hatásosnak ismert bupropionkészítményektől sem. A (major depresszió) visszatérő jellege tudományosan ésszerű magyarázatot ad a generikus termékre való átállást követő hatékonyság hiányáról szóló jelentésekre. A váltást követően jelentett mellékhatások (pl. fejfájás, emésztőrendszeri zavarok, fáradtság és szorongás) viszonylag kevés számúak voltak, és jellemzőek voltak a legtöbb klinikai vizsgálatban a gyógyszer- és placebocsoportokban jelentett mellékhatásokra. .
De úgy tűnik, meggondolták magukat ezzel kapcsolatban. Úgy tűnik, hogy a jelentések továbbra is érkeztek, és leggyakrabban a Teva által forgalmazott (és az Impax Pharmaceuticals által előállított) generikus változathoz kapcsolódtak. Az FDA fent idézett oldala nincs keltezve, de úgy tűnik, hogy 2007 végéről származik. Mint kiderült, az ügynökség akkoriban arra kérte a Tevát, hogy végezze el a hiányzó bioekvivalencia-vizsgálatot a 300 mg-os termékével. Lásd a Q12-t ezen az oldalon:
Az FDA 2007 folyamán folytatta a forgalomba hozatal utáni jelentések felülvizsgálatát. 2007 novemberében, figyelembe véve a hatékonyság hiányáról szóló jelentéseket, az FDA kérte, hogy az Impax/Teva végezzen bioekvivalencia-vizsgálatot a Budeprion XL 300 mg és a Wellbutrin XL 300 mg közvetlen összehasonlítására. A vizsgálati protokoll előírta azon betegek bevonását, akik a Wellbutrin XL 300 mg-ról a Budeprion XL 300 mg-ra történő átállást követően problémákat jelentettek. Az Impax/Teva megkezdte a vizsgálatot, de 2011 végén leállította, és arról számolt be, hogy a betegek bevonására tett erőfeszítések ellenére az Impax/Teva nem tudott jelentős számú érintett beteget toborozni.
A hatósághoz nyilvánvalóan továbbra is érkeztek a problémákról szóló jelentések, mert végül úgy döntöttek, hogy saját vizsgálatot indítanak, ami szokatlan lépésnek számít. Ez még azelőtt elkezdődött, hogy a Teva hivatalosan feladta volna a tanulmányát, ami azt a benyomást kelti, hogy az FDA addigra már nem várt tőlük semmi hasznosat:
2010-ben a bioekvivalenciaadatok megszerzése iránti közegészségügyi érdek miatt az FDA úgy döntött, hogy szponzorál egy bioekvivalencia-vizsgálatot, amelyben a Budeprion XL 300 mg-ot a Wellbutrin XL 300 mg-mal hasonlítják össze. Az FDA által támogatott vizsgálatba 24 egészséges felnőtt önkéntes bevonásával vizsgálták a két gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét éhgyomri körülmények között. Ebben a vizsgálatban, amelynek eredményei 2012 augusztusában váltak hozzáférhetővé, a Budeprion XL 300 mg nem bizonyította bioekvivalenciáját a Wellbutrin XL 300 mg-mal.
Ez az FDA által támogatott vizsgálat vezetett ahhoz a közelmúltbeli döntéshez, hogy az Imapax/Teva 300 mg-os készítményt kivonják a forgalomból. A 150 mg-os adagjukat még mindig engedélyezték, és úgy tűnik, hogy nem társult megnövekedett problémás jelentésekkel (a fent említett kis, de valós PK-különbségek ellenére). És azt is érdemes megjegyezni, hogy négy másik 300 mg-os generikus bupropion/Wellbutrin termék is forgalomban van, amelyek a jelek szerint nem okoztak problémát.
Milyen nagy különbségről beszélünk itt? Többféle mérés létezik, amit egy gyógyszer vérszintjének mérésére használnak. Van a Cmax, a maximális koncentráció, ami egy adott dózisnál jelentkezik, és van a Tmax is, az az idő, amikor ez a maximális koncentráció bekövetkezik. Ha pedig a vérszintet az idő függvényében ábrázoljuk, akkor megkapjuk az AUC-t (görbe alatti terület), amely az adott dózis által biztosított teljes expozíció mérőszáma. Ezek a mérések sokféleképpen alakulhatnak: egy nagyon gyorsan felszívódó gyógyszer például korai Tmax és nagy Cmax értékkel fog rendelkezni, de ez a koncentráció is gyorsan visszaeshet, ami alacsonyabb AUC értéket eredményezhet, mint ugyanannak a gyógyszernek egy olyan készítménye (azonos névleges dózis mellett), amely lassabban és hosszabb időre elosztva érkezik. A mókához hozzátartozik, hogy egyes gyógyszerek hatékonyságát inkább az határozza meg, hogy milyen magas Cmax-értékeket tudnak elérni, míg másokét inkább az, hogy milyen nagyok az AUC-értékek. És a bupropion/Wellbutrin esetében van egy további komplikáció: a gyógyszer hatékonyságának egy része egy metabolitnak köszönhető, egy további vegyületnek, amely a májban keletkezik az adagolás után, és az ilyen metabolitoknak is megvan a maguk PK-profilja.
Szóval ebben az esetben kiderült, hogy az AUC éppen az alacsony oldalon maradt el. Az FDA azt szeretné, ha a statisztikai 90%-os konfidenciaintervallum 80 és 125% közé esne az eredeti gyógyszerhez képest, és ebben az esetben a 90%-os CI 77-96% volt. A Cmax is határozottan alacsonyabb volt – a 90%-os CI a márkás termék 65-87%-a volt. És bár az ügynökség nem közöl számokat a metabolitra vonatkozóan, azt is kijelentik, hogy az is elmaradt a szabványok teljesítésétől. El kell mondani, hogy vannak olyan gyógyszerek, amelyek még ilyen szinteken is hatásosak lennének, de a Wellbutrin egyértelműen nem tartozik közéjük.
A saját véleményem az, hogy az FDA hajlandó volt a mellékhatásokról szóló jelentéseket csak a szokásos zajos klinikai helyzetnek tekinteni egy antidepresszáns esetében, amíg a többi generikumot jóvá nem hagyták, és ekkor vált világossá, hogy a problémák az Impax/Teva termék körül csoportosulnak. Az FDA így válaszol a “Miért nem tudtunk erről korábban?” kérdésre:
Q17. Visszatekintve, megfelelőek voltak-e az FDA döntései a Budeprion XL 300 mg engedélyezésével és folyamatos ellenőrzésével kapcsolatban?
A17. A Budeprion XL 300 mg bioekvivalencia vizsgálatának kevésbé óvatos megközelítése hamarabb napvilágra hozhatta volna az adatokat. Az FDA által támogatott vizsgálat csak hetekkel ezelőtt fejeződött be, ami nagyon rövid idő egy klinikai kísérlet adatainak nyilvánosságra hozatalához.
A bupropion a görcsrohamok kockázatával jár, ami az Ügynökség óvatos megközelítése alapjául szolgált a korai Budeprion XL bioekvivalencia-vizsgálatokkal kapcsolatban, amelyekben a Budeprion XL 150 mg-os betegeken mért adatokat extrapolálták a Budeprion 300 mg-os expozíció előre jelzett következményeire. Visszatekintve egyértelmű, hogy ez az extrapoláció nem adott helyes következtetést a Budeprion XL 300 mg bioekvivalenciájára vonatkozóan. Az FDA-nak ma már sokkal több ismerete van a bupropiont tartalmazó gyógyszerek rohamhoz kapcsolódó kockázatáról is. A szponzor által kezdeményezett 2007-es vizsgálat vizsgálati terve sikeres lehetett volna, ha azt a közelmúltban az FDA által támogatott vizsgálatban alkalmazott vizsgálati tervvel helyettesítik.
A szponzor által kezdeményezett 2007-es vizsgálatban természetesen az FDA által kért vizsgálati terv volt. De a Teva, a maga részéről, úgy tűnik, nem volt egy tűzgolyó abban, hogy ezt a vizsgálatot is toborozzák és befejezzék. Nagyon is lehetséges azonban, hogy nem tudtak elég beteget összeszedni, akiknek gondot okozott a generikus váltás, és akik hajlandóak voltak visszamenni és újra átélni azt a tudomány érdekében. Összességében úgy gondolom, hogy itt inkább az FDA-t terheli a felelősség, amiért hagyta, hogy a dolgok addig tartsanak, ameddig tartottak, de bőven van mit hibáztatni.
Mégis úgy gondolom, hogy ez a Forbes-poszt tele van felesleges hiperventillációval. Az olvasásból nem lehet tudni, hogy az FDA eredetileg a rohamveszély miatt eltekintett a 300 mg-os tesztelés követelményétől ebben az esetben. Van benne egy sor arról, hogy az ügynökség a betegeket teszi kísérleti nyulakká azzal, hogy nem teszteli a nagyobb dózisban, de ugyanilyen vitapontokat lehetett volna szerezni egy 300 mg-os vizsgálat után, amely ártott a betegeknek, ami akkor úgy tűnt, hogy megtörténik. Azt sem tudhatta, hogy a többi 300 mg-os generikus készítményt sem tűnik úgy, hogy a megnövekedett mellékhatás-jelentésekkel társították volna.”
És ez a hozzászólás sokat tesz arról, hogy ezeket a bioekvivalencia-vizsgálatokat a gyártókra bízzák. Így van: de ha ezen változtatni akarsz, akkor (1) sokkal magasabb szinten kell finanszírozni az FDA-t, és (2) tovább kell várni a generikus váltásokra. A generikus gyártók az abszolút első lehetséges pillanatban lefuttatják ezeket a teszteket, mivel piacra akarnak kerülni. Az FDA akkor fogja lefuttatni őket, amikor arra kerül a sor; őket egyáltalán nem ösztönzik ugyanezek az ösztönzők. Az ő ösztönzőik valójában a “Ne hagyjuk jóvá – baj lehet belőle” és a “Mindenképpen hagyjuk jóvá – lehet, hogy elszalasztjuk a hasznot” között ingadoznak. A szerencse szele állandóan e kettő közötti határvonalat mozgatja.
Ebben az esetben úgy gondolom, hogy az FDA-nak korábban és erőteljesebben kellett volna gyakorolnia az utolsó mentsvár funkcióját. De ezt nekem könnyű megmondani, ott ülve, ahol én vagyok. Nekem nem kell látnom a nap mint nap az átjárón keresztül érkező zajos mellékhatás-jelentések tömegét. Ha az ügynökség minden egyes bejelentésre azonnal és erőteljesen reagálna, akkor egyáltalán nem lennének gyógyszerek a piacon. Van egy középút, de fiam, azt nehéz megtalálni.