6.16.3 Kardiomiopátia a HIV/AIDS-ben – egy klinikai tünet
A HIV-replikációt gátló NRTI farmakológiai hatása ellenére a nagy dózisú AZT csontvelőtoxicitást (Richman és mtsi. 1987) és rokkant vázizomzat-miopátiát (Lewis és Dalakas 1995; Lewis és mtsi. 1992) okozott. Az AZT alacsonyabb dózisai és a kombinált antiretrovirális koktélok (magasan aktív antiretrovirális terápia vagy HAART) csökkentették néhány mellékhatás előfordulását (Collier és mtsai. 1990). A ddI (didanozin) és kisebb mértékben a ddC (zalcitibin) az AZT-hez képest kisebb csontvelő-toxicitású szereket kínált, de az ez utóbbi szerekkel kezelt betegeknél a pancreatitis és a perifériás neuropátia kiemelkedő, néha halálos mellékhatásként jelentkezett. A ddC-t a fejlett világban ma már ritkán alkalmazzák súlyosan korlátozó mellékhatásai miatt. A szívbetegség a HIV/AIDS-ben fontos klinikai entitás, mivel a társbetegségek a túléléssel együtt nőnek (Lewis és Currie 2008).
Az AZT mint antiretrovirális terápiás szer bevezetése után a korai vizsgálatok azt jelezték, hogy az AZT dózisfüggő vázizomzat-miopátiát okoz azáltal, hogy csökkenti az mtDNS-replikációt (Brinkman és mtsi. 1998) és csökkenti az összehúzódáshoz szükséges energiát (Weissman és mtsi. 1992). A specifikus ultrastrukturális és szövettani változások közé tartoznak a mitokondriális rendellenességek és a rongyos, vörös rostok. Hasonló változásokat fedeztek fel AZT-vel táplált rágcsálók szívizomzatában is (Lewis és mtsai. 2000). A szívbetegségeket az AZT-nek tulajdonították, de a legtöbb jelentés anekdotikus volt. A HIV/AIDS-betegek szívbetegségei magával a járvánnyal együtt fejlődnek (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). A szív- és érrendszeri betegségek közül a CM, a HIV/AIDS és az NRTI-toxicitás közötti kapcsolat ésszerű. A CM-ben megfigyelhető szívelégtelenség részben a megváltozott energetikának köszönhető, és ésszerű a CM-et egy energiahiányos motorhoz hasonlítani (Neubauer 2007). Továbbá a bal kamra (LV) hipertrófiája a CM kontinuitásának része (Ahmad és mtsai. 2005).
Klinikailag az NRTI-k szerepet játszottak a HIV-hez kapcsolódó CM kialakulásában (d’Amati és Lewis 1994; Domanski és mtsai. 1995; Frerichs és mtsai. 2002; Herskowitz és mtsai. 1992; Taanman és mtsai. 1997; Tamamura és mtsai. 2001). Egy vizsgálat kimutatta, hogy az AZT csökkentette az mtDNS-replikációt, dózisfüggő módon mitokondriális vázizomzat-miopátiát okozott (Brinkman és mtsai. 1998), és beavatkozott a mitokondriális oxidatív anyagcserébe, ami végül az izomösszehúzódáshoz szükséges energia csökkenését eredményezte (Weissman és mtsai. 1992). A humán és állatkísérletekben dokumentált specifikus ultrastrukturális és szövettani elváltozások közé tartoznak a mitokondriális rendellenességek és a rongyos, vörös rostok. Ilyen változásokat dokumentáltak egy AZT-vel kezelt HIV-1 TG egér szívizomzatában is (Lewis és mtsai. 2000). Empirikus bizonyítékok támasztják alá az AZT okozta CM-et. HIV-pozitív betegek kis számában LV-diszfunkció alakult ki, amely az NRTI-terápia abbahagyása után javult (Herskowitz és mtsi. 1992). A ddI toxikusnak tűnik, és az NRTI-k mitokondriális toxicitása egyre nagyobb problémát jelent (Blanche és mtsi. 2006; Domanski és mtsi. 1995; Foster és Lyall 2008; Lipshultz és mtsi. 2002; Olivero és mtsi. 1997; Saitoh és mtsi. 2007). Az NRTI mitokondriális toxicitásának az újszülöttkori és a fejlődő szívre és más szövetekre gyakorolt szerepével mind klinikai, mind tudományos szempontból foglalkoztak az évek során, de az adatok ellentmondásosak. Összességében az NRTI-k magzati szívfejlődésre gyakorolt mellékhatásait kísérletileg dokumentálták (Bialkowska és mtsi. 2000; Chan és mtsi. 2006; Divi és mtsi. 2007; Gerschenson és mtsi. 2004; Poirier és mtsi. 2003, 2004; Shiramizu és mtsi. 2003).
Amint korábban említettük, a CM patogenezise HIV/AIDS betegeknél hiányosan ismert, azonban több tényező is szerepet játszhat ebben a folyamatban (Lewis és mtsi. 2000). E tényezők közé tartozik a HIV-1 és a hozzá tartozó immunológiai események, az antiretrovirális terápiák, valamint az életmódból, társfertőzésből vagy más folyamatokból eredő komorbiditás. Kiemelendő, hogy az AZT (vagy bármely más NRTI) pontos szerepe a CM patogenezisében a HIV/AIDS-ben még mindig nem teljesen tisztázott. Mindazonáltal klinikai NRTI mitokondriális toxicitást és CM-et dokumentáltak a rokon pirimidin NRTI, a FIAU esetében (Institute of Medicine 1995; Lewis és mtsi. 1994a,b; McKenzie és mtsi. 1995), és egy purin (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxi-adenozin) lett volna a mentő NRTI (Comereski és mtsi. 1993; Ruxrungtham és mtsi. 1996), de a klinikai vizsgálatokat a mitokondriális mellékhatások miatt leállították. Klinikai vizsgálatban történő alkalmazásakor katasztrofális eredmények következtek be, máj-, vese- és szívelégtelenséggel, valamint halállal. Megállapítottuk, hogy a FIAU-TP Ki versenyképes volt a tisztított DNS pol-γ-vel (Lewis és mtsai. 1996), és hogy a FIAU beadása Marmota monax (keleti erdei mormota) számára csökkentette az mtDNS-t és szervi diszfunkciót és intracitoplazmatikus lipidcseppek felhalmozódását okozta (Lewis és mtsai. 1997; Tennant és mtsai. 1998).
A klinikai bizonyítékok az AZT-ból származó CM-et támogatják. Kis számú HIV-pozitív betegnél NRTI-k hatására szívműködési zavar alakult ki, amely az NRTI abbahagyását követően javult (Herskowitz és mtsi. 1992). Egy homozigóta R964C mutáció egy NRTI-kkel kezelt HIV/AIDS-betegnél közvetlen kapcsolatban állt a tejsavas acidózissal és a csökkent DNS pol-γ aktivitással (Lewis és mtsi. 2007; Yamanaka és mtsi. 2007). Az AZT mitokondriális toxicitásának szerepe a CM-ben az NRTI-kkel kezelt gyermekeknél kísérleti és klinikai szempontból is figyelmet kap (Domanski és mtsi. 1995; Foster és Lyall 2007; Lipshultz és mtsi. 2002; Olivero és mtsi. 1997), ahol a ddI toxikusnak tűnik (Saitoh és mtsi. 2007), és az NRTI-k mitokondriális toxicitása kezd problémává válni (Blanche és mtsi. 2006; Lopriore és mtsi. 2007). Terápiás alapon ésszerűnek tűnik az AZT-terápia 1 hónapra történő megszakítása azoknál a betegeknél, akiknél a gyógyszer szedése során szívműködési zavar alakul ki.
Amint arra fentebb utaltunk, az újabb NRTI-k most csatlakozhatnak a potenciálisan kardiotoxikus gyógyszerek listájához. Az abakavir (ABC; (1S,cis)-4–2-ciklopentén-1-metanol-szulfát) myocardialis infarktushoz és CHF-hez társul (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy és Costagliola 2008). Az ABC-kezelés, a szívinfarktus és a CHF közötti összefüggés már a Ziagen® új gyógyszer iránti kérelemben (NDA 20-977 és 20-978) is szerepelt (Ziagen 2000), és az összefüggést a WHO mellékhatásokról szóló jelentése is hangsúlyozta (Sanz 2005). Ha több klinikai adat is utal az ABC kardiotoxicitásra, a mechanizmus és a természetes lefolyás még tisztázásra vár.