Hámló bőr szindróma

Bizonyos a diagnózisban?

A hámló bőr szindróma (PSS) a heterogén autoszomális recesszív betegségek egy ritka csoportjára utal, amely a bőr felszíni hámlásában nyilvánul meg, nyálkahártya hámlás nélkül. A PSS három típusát jellemezték az érintett bőrterületek, a szisztémás manifesztációk jelenléte és a különböző genetikai mutációk alapján. Először is, a PSS az érintett bőrfelület alapján kategorizálható. Az akrális PSS a kezekre és a lábakra korlátozódik, míg a generalizált PSS kiterjedt hámlást eredményez. A generalizált PSS-t a gyulladás hiánya vagy jelenléte alapján tovább osztályozzák, és magában foglalja a generalizált nem gyulladásos PSS-t (A típusú PSS) és a generalizált gyulladásos PSS-t (B típusú PSS).

Mire kell figyelni az anamnézisben

Acralis PSS: Az acralis PSS (APSS) tüneteinek megjelenése röviddel a születés után vagy gyermekkorban történik; a tünetek a beteg egész életén át fennállnak. A betegek spontán vagy folyamatos bőrhámlással jelentkeznek a kezeken és lábakon, néha az alsó végtagokon. A betegek erythemára, viszketésre vagy égő érzésre panaszkodhatnak a kitett, lecsupaszított területen. A kórtörténet nem utal szisztémás manifesztációkra vagy atópiára. A hámlást mechanikus trauma, nedvesség, hő, izzadás és vízzel való érintkezés idézheti elő.

Általános nem gyulladásos/ A-típusú PSS: Az A-típusú PSS kezdete szintén röviddel a születés után vagy a korai gyermekkorban jelentkezik. A betegek tünetmentes, kiterjedt, fehér bőrhámlással jelentkeznek, amely leginkább a felső és alsó végtagokon, kevésbé a kezeken és lábakon szembetűnő. A betegek időnként viszkethetnek, de nem mutatnak atópiára, lázra, szisztémás tünetekre, köröm-, haj- vagy nyálkahártya-rendellenességre utaló jeleket. A törékeny bőr könnyen eltávolítható vízzel, széllel, porral, homokkal és súrlódással.

Generalizált gyulladásos/B-típusú PSS: Más néven hámló bőrbetegség, röviddel a születés után vagy korai gyermekkorban jelentkezik spontán, foltos hámlással, eritémiával és viszketéssel. A beteg kórtörténetének áttekintése atópiát mutat, amely ételallergiaként, súlyos viszketésként, asztmaként, angioödémaként és csalánkiütésként jelentkezhet. Az érintett betegeknél előfordulhat sikertelenség és visszatérő másodlagos fertőzések (különösen Staphylococcus aureus).

A fizikális vizsgálat jellegzetes leletei

Acralis PSS: A betegek spontán vagy folyamatos felületes hámlással és hólyagosodással jelentkeznek a kezek és lábak voláris és dorzális felületén. A gyógyulás spontán, hegesedés vagy sorvadás nélkül következik be, de a denudált területen erythema jelentkezhet.

Általános nem gyulladásos/ A típusú PSS: Ezt az altípust a bőr generalizált fájdalommentes fehér hámlása jellemzi, amely könnyen és fájdalommentesen eltávolítható. A denudált területen nincs erythema vagy gyulladás jelei. A hámlás szembetűnőbb a nem akrális területeken. A tenyéren és a talpon lévő megvastagodott bőr néha társuló lelet lehet.

Általános gyulladásos/B-típusú PSS: A betegeknél a bőr foltos és kiterjedt hámlása jelentkezik eritémiával és viszketéssel. Gyakoriak a felületes másodlagos bőrfertőzések és a szisztémás atópia jelei.

A diagnosztikai vizsgálatok várható eredményei

Acralis PSS: Az acralis PSS-ben szenvedő betegeknél nincsenek társuló laboratóriumi eltérések. A bőr szövettani vizsgálata hasadást mutat a stratum corneum és a stratum granulosum közötti átmenetnél. Kompakt ortokeratózis is előfordulhat.

Noninflammatorikus/A típusú PSS: A rutin laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a szérum IgE-t és a teljes vérképet, normálisak az A típusú PSS-ben. Az A típusú PSS-t szövettanilag hyperkeratosis, a szemcsés réteg elvékonyodása és a stratum corneumnak a stratum granulosumtól való elválása vagy intrakorneális hasadás jellemzi. Elektronmikroszkópiával citoplazmás intracelluláris hasadást figyeltek meg az alsó stratum corneumban, valamint rendellenes cribriform keratohyalin szemcséket, amelyek a keratinizáció zavarára utalnak.

Gyulladásos/B típusú PSS: A laboratóriumi vizsgálatok klasszikusan atópiára utaló jeleket mutatnak, beleértve az eozinofíliát és az emelkedett IgE-t is. Egyéb diagnosztikus eltérések, amelyek szórványosan jelennek meg az esetjelentésekben: kóros triptofánszint, aminoaciduria, emelkedett szérumréz, emelkedett ceruloplasmin, emelkedett vas és vasmegkötő kapacitás, valamint kóros epidermális retinoid-anyagcsere. A B típusú PSS-ben a szövettani elváltozások akanthosist és hypergranulosist mutatnak. A szaruréteg hyperkeratózissal és parakeratózissal, valamint a szemcsés réteg leválásával halmozottnak tűnik. Megfigyelhető a rete-gerincek szabályos megnyúlása és a kapillárisok tágulása. Az akrális PSS-től és az A típusú PSS-től eltérően a felső dermiszben enyhe gyulladásos infiltrátum van jelen. Az elektronmikroszkópia a szaruhártyasejtek intracelluláris és intercelluláris hasadását mutatja. A granulociták intracelluláris hasadását is mutatja, a fonalas sejteken belül és körül ödémával.

Diagnózis megerősítése

Acralis PSS: Az APSS-t leggyakrabban tévesen lokalizált epidermolysis bullosa simplexként diagnosztizálják. A kettő biopszia alapján megkülönböztethető, mivel a hasadék APSS-ben a szaruréteg és az epidermisz granuláris rétege között, lokalizált epidermolysis bullosa simplex-ben pedig az epidermisz bazális rétegében helyezkedik el. Egyéb, klinikailag hasonlóan megjelenő differenciáldiagnózisok közé tartozik a keratolitikus téli erythema, az exfoliatív ichthyosis, a dermatophytosis, a pikkelysömör, az allergiás kontakt dermatitis és a dyshidrotikus ekcéma. Ezeket az entitásokat a kórtörténet, a fizikális vizsgálat és a bőrbiopsziák szövettani elemzése alapján meg lehet különböztetni az APSS-től (lásd fentebb “A diagnosztikai vizsgálatok várható eredményei”).

Az APSS diagnózisát a TGM5 génben a fehérvérsejtekből származó DNS-ből történő mutációelemzéssel történő okozó mutációk azonosításával erősítik meg. A TGM5 szűrése olyan európai felmenőkkel rendelkező betegek esetében javallott, akiknél felmerül az epidermolysis bullosa simplex gyanúja, de a társult keratin génekben nincsenek mutációk. Az egészségügyi szolgáltatók számára a laboratóriumi vizsgálati helyek megtalálhatók a Genetikai Vizsgálati Nyilvántartásban (GTR) a Nemzeti Biotechnológiai Információs Tanácson (NCBI) keresztül.

Generalizált nem gyulladásos/ A típusú PSS: Az A típusú PSS a bőr felületes hámlásával jelentkezik röviddel a születés után vagy a korai gyermekkorban. A differenciáldiagnózisok közé tartozik a staphylococcus okozta leforrázott bőr szindróma, az epidermolysis bullosa, a subcornealis pustuláris dermatosis, a felületes epidermolitikus ichtiózis (az epidermolitikus ichtiózis enyhébb fenotípusa) és a PSS egyéb formái. Az A típusú PSS a kórtörténet, a fizikális vizsgálat és a bőrbiopsziák szövettani elemzése alapján különböztethető meg ezektől a betegségektől (lásd a diagnosztikai vizsgálatok várható eredményei). A CHST8 gén mutációinak molekuláris elemzése a diagnózis megerősítésére javallott. Az egészségügyi szolgáltatók számára a laboratóriumi vizsgálatok helyszínei az NCBI-n keresztül a GTR-ben találhatók.

Inflammatorikus/B-típusú PSS: A B-típusú PSS-t az egész bőr felületes, foltos hámlása jellemzi, az alatta lévő erythrodermával és viszketéssel a denudált területeken. Atópiás manifesztációkkal társul. A differenciáldiagnózisok közé tartozik a hyper-IgE-szindróma, az atópiás dermatitis és a Netherton-szindróma. A B típusú PSS-nek jelentős fenotípusos átfedése van más atópiás betegségekkel, különösen a Netherton-szindrómával, bár a kórtörténet, a klinikai leletek és a bőrbiopsziák ultrastrukturális vagy szövettani vizsgálata segíthet a diagnózis felállításában. A B típusú PSS diagnózisa megerősíthető immunhisztokémiai vizsgálattal, amely a corneodesmosin hiányát mutatja az epidermiszben, vagy a CDSN gén funkcióvesztésének mutációs elemzésével. Az egészségügyi szolgáltatók számára a laboratóriumi vizsgálatok helyszínei az NCBI-n keresztül a GTR-ben találhatók.

Ki van kitéve a betegség kialakulásának kockázatának?

A hámló bőr szindróma három azonosított formája mindegyike ritka autoszomális recesszív rendellenesség. A PSS, mint más autoszomális recesszív betegségek, nagyobb gyakoriságot mutat a vérségi rokonságban álló utódoknál. Nincs férfi vagy női dominancia. Az APSS túlsúlyt mutat az európai populációkban, ami feltehetően egy alapítói hatásnak köszönhető. A tanulmányok arra utalnak, hogy az APSS-t gyakran tévesen vagy aluldiagnosztizálják, és gyakoribb, mint korábban gondolták.

Mi a betegség oka?

Etiológia

Acral PSS: Az APSS-t leggyakrabban a TGM5 mutációja okozza, amely a transzglutamináz 5-t kódolja. A TGM5 a szemcsés sejtekben található enzim, amely az epidermisz terminális differenciálódása során a szaruréteget alkotó strukturális fehérjéket keresztkapcsolja. A CSTA gén recesszív mutációját is azonosították néhány esetben, amelyekben nem volt TGM5 mutáció. A CSTA a cisztatint kódolja, egy szerinproteáz-inhibitort, amely az egész bőrben kifejeződik. Ugyanezt a gént kapcsolatba hozták az exfoliatív ichthyosis kialakulásával.

Generalizált nem gyulladásos/ A-típusú PSS: Az A-típusú PSS a CHST8 gén mutációjának következménye, amely a golgi transzmembrán N-acetilgalaktozamin-4-O-szulfotranszferázt (GalNAc4ST1) kódolja. Ez az enzim az egész epidermiszben expresszálódik, és feltehetően részt vesz a különböző szubsztrátok szulfatálásában az epidermiszben.

Általános gyulladásos/ B típusú PSS: A B típusú PSS a corneodesmosin gén (CDSN) mutációjának következménye. A corneodesmosin egy adhéziós glikoprotein, amely a desmosomák és corneodesmosomák extracelluláris részén található a stratum granulosum és a stratum corneum közötti átmenetnél, valamint a szőrtüszők belső gyökérhüvelyében.

Patogenezis

Acral PSS: A transzglutamináz 5 létfontosságú a normál epidermális differenciálódáshoz. Ez az enzim az epidermiszben a stratum granulosum és a stratum corneum között lokalizálódik, és ƴ-glutamil-ƹ-liszin izopeptidkötéseket vezet be a szarvazott sejtburkolat szerkezeti fehérjéi közé. A strukturális fehérjék keresztkötése e két réteg között stabilizálja a kötődésüket, és ennek az enzimnek az elvesztése instabilitáshoz vezet. Ez az epidermális instabilitás magyarázza az APSS-ben megfigyelhető felületes hámlást az acralis felületeken.

Általános nem gyulladásos/ A-típusú PSS: Kevesebbet tudunk a CHST8 génről, amely egy golgi transzmembrán N-acetilgalaktozamin-4-O-szulfotranszferázt (GalNAc4-ST1) kódol. Ezt a szindrómát a CHST8 gén homozigóta missense mutációja okozza, ami a fehérjében aminosavcseréhez vezet. Bizonyított, hogy ez a szubsztitúció csökkent expressziót, fokozott degradációt és a GalNAc4-ST1, egy szulfotranszferáz (kéncsoportokat ad át biológiai molekuláknak) általános glikozilációs állapotának megváltozását eredményezi.

A glikozaminoglikánokon és oligoszacharidokon lévő szulfátcsoportokról kimutatták, hogy döntő szerepet játszanak a molekuláknak a jelátvitel, a sejtek közötti kölcsönhatás és az embrionális fejlődés révén rendkívül specifikus funkciót kölcsönző molekuláknak az egész szervezetben. A különböző anyagok szulfatálódásának fontosságát az epidermiszben is felismerték. A koleszterin-szulfát például döntő szerepet játszik a szaruréteg kohéziójában és hámosodásában a felhámban. Normális személyeknél jelentős mennyiségű GalNAc4-ST1 fehérje fejeződik ki a felső fonalas, szemcsés és szarurétegekben. Az A típusú PSS-ben szenvedő betegeknél e fehérje csökkent mennyiségben expresszálódik.

Ezek az eredmények ahhoz a hipotézishez vezettek, hogy a GalNAc4-ST1 felelős a normális epidermális kohézióért a felső epidermális rétegekben, és a funkció elvesztése a stratum corneum fokozott és folyamatos deszkamációjának klinikai fenotípusához vezet.

Generalizált gyulladásos/B-típusú PSS: A CDSN mutációja a corneodesmosin, egy adhéziós glikoprotein elvesztéséhez vezet, amely hozzájárul a corneodesmosomák kialakulásához. A corneodesmosin felelős a sejtek közötti adhézióért a felső dermiszben, és lebomlása elengedhetetlen a normális deszkamációhoz. A corneodesmosin hiánya a sejtek közötti adhézió károsodásához vezet a felső dermiszben, ami a szaruréteg hámosodását eredményezi. A sejt-sejt adhéziónak ez az elektronmikroszkópián a szarurétegben és a granuláris rétegekben észlelt károsodása lehetővé teszi a reagensek fokozott permeációját az epidermiszbe.

Az allergéneknek az epidermiszbe való behatolását az atópiás betegség új okának tartják, a behatoló allergénekre kialakuló túlérzékenységi reakciókkal. Az allergénekre a felső dermiszben kialakuló helyi gyulladásos reakciót szövettanilag a felső dermiszben kialakuló gyulladásos infiltrátum, a fonalas sejtek körüli ödéma és a kapillárisok kitágulása ábrázolja. Klinikai szempontból a hisztamin és más gyulladásos mediátorok felszabadulása miatt erythema és viszketés jelentkezik. Úgy gondolják, hogy a fokozott allergénpenetráció az oka az allergiás túlérzékenységi reakciók, például az ételallergia és az asztma kialakulására való hajlamnak. A társuló túlérzékenységi reakciók magyarázzák az eozinofília és az emelkedett szérum IgE diagnosztikai leleteit.

A kallikrein emelkedett expressziója az epidermiszben és a szérumban az e betegség során kialakuló angioödémában és urtikáriában játszik szerepet. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy az emelkedett kallikrein- és hisztaminszintek részben hozzájárulnak a stratum corneum fokozott turnoverjéhez és desquamatiójához is, amelyet ebben a betegségben találunk.

Szisztémás következmények és szövődmények

Acralis PSS: Az acralis PSS nagyrészt tünetmentes, és a bőr hámlása nem vezet atrófiához vagy hegesedéshez az adott területen. A betegek pruritusra panaszkodhatnak a lecsupaszított területen. Sérülés, másodlagos fertőzések és hegesedés keletkezhet e területek vakarásával.

Általános nem gyulladásos/ A-típusú PSS: Az akrális PSS nagyrészt tünetmentes, és a bőr hámlása nem vezet az adott terület sorvadásához vagy hegesedéséhez. A betegek pruritusra panaszkodhatnak a lecsupaszított területen. Sérülés, másodlagos fertőzések és hegesedés keletkezhet az említett területek vakarása esetén.

Általános gyulladásos/ B típusú PSS: A B típusú PSS szövődményei közé tartozik a sikertelenség, atópia (asztma, ételallergia, csalánkiütés, angioödéma) és másodlagos fertőzések, amelyek leggyakrabban Staphylococcus aureus okozta fertőzések. Egyetlen esetről is beszámoltak egy B típusú PSS-es betegről, akinél visszatérő fertőzések és IgA nefropátia fordult elő.

Kezelés

Acral PSS: Az APSS-re nincs specifikus kezelés, a jelenlegi kezelés a tünetek enyhítésére irányul. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy a vakarózás hegesedéshez és másodlagos szövődményekhez vezethet. Arra is fel kell világosítani őket, hogy kerüljék az olyan súlyosbító kiváltó okokat, mint a mechanikai trauma, a nedvesség, a meleg, az izzadás és a vízzel való érintkezés. A bőrpuhító szerek napi lokális alkalmazása az érintett területekre hasznosnak bizonyult. A felszívódó porok vagy az alumínium izzadásgátló hatásosnak bizonyult az izzadás szabályozásában, ami bizonyos esetekben súlyosbító tényező.

Általános nem gyulladásos/ A típusú PSS: Az A típusú PSS-re nincs specifikus kezelés. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy a vakarózás hegesedéshez és másodlagos szövődményekhez vezethet. Arra is fel kell világosítani őket, hogy kerüljék az olyan dolgokat, amelyek súlyosbítják a hámlást, mint a víz, a szél, a por, a homok és a súrlódás. A bőrpuhító szerek napi lokális alkalmazása az érintett területeken hasznosnak bizonyult. A felszívódó porok vagy az alumínium izzadásgátló hatásosnak bizonyult az izzadás szabályozásában, ami súlyosbíthatja ezt a betegséget.

Általános gyulladásos/ B típusú PSS: A B típusú PSS kezelésére számos terápiát próbáltak ki, korlátozott sikerrel. Az orális és lokális metotrexát, az orális és lokális szteroidok, a szisztémás izotretinoin, a kátrány és az UVB-fototerápia hatástalannak bizonyult. A helyi nyugtatók tüneti enyhülést biztosíthatnak.

Egyes kutatók feltételezik, hogy az antihisztaminok és a kallikrein-gátlók hasznosak lehetnek a betegségben. A kallikrein és a hisztamin a B típusú PSS-ben szenvedő betegek epidermiszében felszabályozódik, és a vizsgálatok arra utalnak, hogy ezek a molekulák megzavarják az epidermális barrierfunkciót, ami a stratum corneum fokozott turnoveréhez és desquamatiójához vezet ezeknél a betegeknél.

A hisztamin szerepet játszik a betegség gyulladásos aspektusában, és a kallikrein-gátlók szintén hasznosak lehetnek a B típusú PSS-ben szenvedő, angioödémás betegeknél. Bár az elmélet szerint az antihisztaminok és a kallikrein-gátlók a B típusú PSS újszerű kezelését jelenthetik, a betegség ritkasága miatt még nem végeztek klinikai vizsgálatokat ennek alátámasztására. A Staphylococcus aureusra kiterjedő antibiotikus terápia ajánlott, ha másodlagos bőrfertőzések alakulnak ki.

Optimális terápiás megközelítés

Az APSS és az A típusú PSS optimális terápiás megközelítése magában foglalja az olyan súlyosbító tényezők elkerülését, mint a víz, az izzadás, a páratartalom, a hő és a súrlódás. A felszívódó porok vagy alumínium izzadásgátlók hatásosnak bizonyultak az izzadás szabályozásában, amely köztudottan súlyosbítja ezt a betegséget. A fürdés utáni helyi bőrpuhítók alkalmazása némi enyhülést nyújthat.

A B típusú vagy generalizált gyulladásos PSS kezelése kevésbé egyértelmű, és a jelenlegi kutatások elmélete szerint antihisztaminokat és kallikrein-gátlókat használnak, bár ezek az elméletek nem bizonyítottak. A vakarózás és a betegség egyéb súlyosbodásának elkerülése ajánlott. A helyi bőrpuhító szerek segíthetnek a tünetek enyhítésében, bőrfertőzések kialakulásakor pedig antibiotikus kezelés javasolt.

Betegkezelés

A betegeket hosszú távon bőrgyógyász szakorvos kezeli, aki figyelemmel tudja kísérni a betegség súlyosbodását, optimális terápiás enyhítést tud nyújtani, és ki tudja szűrni e betegségek másodlagos szövődményeit.

A betegkezelés során figyelembe veendő szokatlan klinikai forgatókönyvek

Agresszív klinikai tudatosság indokolt, mivel a PSS-t gyakran félrediagnosztizálják. Az APSS-t és az A típusú PSS-t a szakirodalomban gyakran tévesen epidermolysis bullosaként (EB) diagnosztizálják, amely egy hólyagosodó bőrbetegség, amely az epidermisz és a dermisz közötti rögzítési hibából ered. Ha egy korábban EB-vel diagnosztizált betegnél folyamatos felszíni hámlás, a stratum corneum és a stratum granulosum közötti hasadás szövettani jellemzői és/vagy a társuló desmin gének hiánya mutatkozik, indokolt lehet a PSS mutációinak szűrése.

A generalizált gyulladásos PSS és a Netherton-szindróma klinikai megjelenésében és patogenezisében is jelentős átfedés van. A Netherton-szindróma genetikai hibája a Spink5 génben található, amely a LEKT1-et, egy szerin-proteináz-inhibitort kódolja. E szerinproteináz-inhibitor elvesztése az epidermális szerinproteázok, köztük bizonyos kallikreinek fokozott aktivitásához vezet. Ezek a szerin proteázok felelősek a desmosomális lebontásért a corneodesmosomák idő előtti proteolízise révén, ami epidermális instabilitáshoz vezet. Ez hasonló a B típusú PSS-hez, amelyben a hiba a corneodesmosin, a corneodesmosomák szerves részének hiánya. Ez a patogenetikai átfedés megvilágítja, hogy a Netherton-szindróma fenotípusának egyes aspektusai miért hasonlítanak a B típusú PSS-hez, beleértve a bőr hámlását, az eritrodermát, a másodlagos bőrfertőzéseket és az atópiás manifesztációkat.

Klinikailag a B típusú PSS-ben a bőr folyamatos hámlása különbözteti meg őket, a kétélű pikkelyek és a Netherton-szindrómában előforduló trichorrhexis invaginata (bambuszszőrzet) hiánya mellett. A Netherton-szindróma korábban diagnosztizált, atipikus klinikai jellemzőkkel és a Spink5 mutáció hiányával rendelkező esetét tovább kell vizsgálni a B típusú PSS tekintetében.