A májbetegség több mechanizmuson keresztül is kialakulhat:
DNS-károsodásSzerkesztés
Egy általános mechanizmus, a fokozott DNS-károsodás, a májbetegség néhány fő oka közös. Ezek a fő okok közé tartozik a hepatitis B vírus (HBV) vagy a hepatitis C vírus (HCV) általi fertőzés, az alkoholfogyasztás és az elhízás.
A (HBV), vagy (HCV) vírusfertőzés a reaktív oxigénfajok (ROS) növekedését okozza. Az intracelluláris ROS növekedése krónikus HBV-fertőzés esetén körülbelül 10 000-szeres, HCV-fertőzést követően pedig 100 000-szeres. Ez a ROS-növekedés gyulladást és további ROS-növekedést okoz. A ROS több mint 20 féle DNS-károsodást okoz. Az oxidatív DNS-károsodás mutagén hatású, és epigenetikai változásokat is okoz a DNS-javítás helyein. Az epigenetikai változások és a mutációk befolyásolják a sejtgépezetet, ami a sejtet nagyobb sebességű szaporodásra késztetheti, vagy azt eredményezheti, hogy a sejt elkerüli az apoptózist, és így hozzájárul a májbetegséghez. Mire a felhalmozódó epigenetikai és mutációs változások végül hepatocelluláris karcinómát okoznak, úgy tűnik, hogy az epigenetikai változások még nagyobb szerepet játszanak a karcinogenezisben, mint a mutációk. Csak egy gén, a TP53 mutálódik a májrákok több mint 20%-ában, míg a májrákok több mint 20%-ában 41 gén egyenként hipermetilezett promóterrel rendelkezik (elnyomja a génexpressziót).
A túlzott alkoholfogyasztás acetaldehid felhalmozódását okozza. Az acetaldehid és az alkohol metabolizálása során keletkező szabad gyökök DNS-károsodást és oxidatív stresszt idéznek elő. Ezenkívül a neutrofilek aktivációja alkoholos májbetegségben hozzájárul a májsejtkárosodás patogeneziséhez azáltal, hogy reaktív oxigénfajokat szabadít fel (amelyek károsíthatják a DNS-t). Az alkoholfogyasztás okozta oxidatív stressz és az acetaldehid által kiváltott DNS-adduktok szintje nem tűnik elegendőnek ahhoz, hogy fokozott mutagenezist okozzon. Azonban, amint azt Nishida és munkatársai áttekintették, az oxidatív DNS-károsodást (amely javítható) okozó alkohol-expozíció epigenetikai változásokat eredményezhet a DNS-javítás helyein. Úgy tűnik, hogy az alkohol által kiváltott epigenetikai változások a génexpresszióban májkárosodáshoz és végül karcinómához vezetnek.
Az elhízás az elsődleges májrák nagyobb kockázatával jár együtt. Amint egereknél kimutatták, az elhízott egerek hajlamosak a májrákra, valószínűleg két tényező miatt. Az elhízott egereknél megnövekedett a pro-inflammatorikus citokinek száma. Az elhízott egereknél magasabb a dezoxikolsav (DCA) szintje is, amely az epesavak bizonyos bélmikrobák által történő megváltoztatásának terméke, és ezek a mikrobák száma elhízás esetén növekszik. A felesleges DCA DNS-károsodást és gyulladást okoz a májban, ami viszont májrákhoz vezethet.
Egyéb lényeges szempontokSzerkesztés
A májbetegségek gyakori formája a vírusfertőzés. A vírusos hepatitiszek, mint például a hepatitis B vírus és a hepatitis C vírus, a születés során a fertőzött vérrel való érintkezés útján vertikálisan terjedhetnek. Egy 2012-es NICE-kiadvány szerint “az újszülöttek hepatitis B-fertőzéseinek mintegy 85%-a krónikussá válik”. Okkult esetekben a hepatitis B vírus jelen van a HBV-DNS alapján, de a HBsAg vizsgálat negatív. A magas alkoholfogyasztás a májbetegség számos formájához vezethet, beleértve az alkoholos májgyulladást, az alkoholos zsírmájbetegséget, a májzsugorodást és a májrákot. Az alkoholos májbetegség korábbi szakaszaiban a májsejtekben zsír halmozódik fel a trigliceridek és zsírsavak fokozott keletkezése és a zsírsavak lebontására való képesség csökkenése miatt. A betegség előrehaladása a májban lévő felesleges zsír miatt májgyulladáshoz vezethet. A májban gyakran hegesedés keletkezik, ahogy a szervezet megpróbál gyógyulni, és a kiterjedt hegesedés a betegség előrehaladottabb stádiumaiban cirrózis kialakulásához vezethet. A májzsugorban szenvedő egyének körülbelül 3-10%-ánál alakul ki a májrák egy formája, a hepatocelluláris karcinóma. Tilg, et al. szerint a bélmikrobiom nagyon is hatással lehet, részt vehet a patofiziológiában, a különböző típusú májbetegségekre, amelyekkel az egyén találkozhat.
Légszennyező anyagokSzerkesztés
A részecskék (PM) vagy a korom (CB) gyakori szennyező anyagok. A következő tényezők a PM vagy CB alatt a májat érő expozíció káros hatásai. Először is, nyilvánvalóan közvetlen toxikus hatásuk van a májra. A vegyi anyagok befolyásolják az anyagcserét és befolyásolják a májműködést. Másodszor, a PM és CB által okozott májgyulladás hatással van a lipidanyagcserére és a zsírmájbetegségre. Harmadszor, a PM és a CB transzlokálódhat a tüdőből a májba.
A PM és a CB könnyen transzlokálódhat a tüdőből a májba. Mivel nagyon sokfélék, és mindegyiknek más a toxikodinamikája, a részletes mechanizmusok nem tisztázottak. A PM vízben oldódó frakciói a legfontosabb része a PM transzlokációjának a májba a tüdőn kívüli keringésen keresztül. Amikor a PM az ereken keresztül a vérbe kerül, egyesül az immunsejtekkel, amelyek serkentik a veleszületett immunválaszt. Pro-inflammatorikus citokinek szabadulnak fel, és a betegség progresszióját okozzák.