Klinikai válasz a tazaroténre
Az Allergan Inc, Irvine, Ca, USA által támogatott kísérleti vizsgálatban 10, 45 és 65 év közötti, mérsékelten fénykárosodott bőrű önkéntes nő részvételével, randomizált, kettős vak, betegeken belüli összehasonlítással hasonlították össze a tazarotén 0.1%-os gélt, amelyet az egyik fénykárosodott alkarra alkalmaztak, a placebóval szemben az ellenkező karra naponta egyszer, 12 héten keresztül (Sefton et al 2000). A végeredményt az erythema, az érdesség, a lazaság, a foltosodás, a bőrvastagság és a transzepidermális vízveszteség (TEWL) változásával mérték. A 0. és 12. héten mindkét alkarról bőrbiopsziát vettek. A tazarotén gél a hordozó gélhez képest szignifikáns (p < 0,05) javulást eredményezett a bőr simaságában, amit a 12 hetes vizsgálati időszak elején és végén vett szilikonmásolatokon rögzített felületi topográfia változásai alapján mértek. Bár az ultrahangvizsgálat során nem volt kimutatható különbség a bőr vastagságában, a szövettani elemzés az epidermisz vastagságának jelentős növekedését mutatta a tazarotén kezelés hatására a vivőanyaghoz képest (átlagosan 90%-os, illetve 14%-os növekedés, p = 0,008). A TEWL, a higroszkóposság és a víztartó kapacitás mind szignifikánsan nőtt a tazarotén hatására a járműhöz képest. Az általános szövettani elemzés 9 résztvevőből 7-nél legalább mérsékelt javulást mutatott csak a tazaroténnel kezelt oldalon (1 alany kiesett a vizsgálatból, bár ennek okát nem adták meg), több változás értékelése alapján, beleértve az akantózis (megvastagodott epidermisz), a hiperpláziás keratinociták, a keratinocita atípia korrekciója és a hialuronsav felhalmozódása miatt kiszélesedett intercelluláris terek alapján. A tazaroténnel kezelt alkaron minden alanynál jelentkeztek helyi mellékhatások, beleértve az erythemát (amelyek mindegyike 2 héten belül megszűnt), ami a vizsgálat vakon tartásának nehézségeit okozta.
A tazarotén fénykárosodott bőrön történő alkalmazásának további vizsgálata érdekében Kang és munkatársai egy nagyobb multicentrikus, randomizált, kettős vak, hordozószerrel kontrollált párhuzamos összehasonlítást végeztek 0,01%, 0,025%, 0,05% és 0,1% tazaroténkrémek 0,05%-os tretinoin lágyító krémmel és 24 héten keresztül naponta egyszer alkalmazott hordozószerrel szemben (Kang és munkatársai 2001). Az Allergan Inc. finanszírozta a vizsgálatot 349, 18 éves vagy annál idősebb önkéntes bevonásával, akiknek az arca közepes mértékű fénykárosodást szenvedett a kiinduláskor egy 6 pontos skála alapján, egy fotonumerikus útmutatót használva (0 azt jelzi, hogy nincs fénykárosodás; 3, közepes mértékű fénykárosodás; 5 nagyon súlyos fénykárosodás). A helyi kezeléseket naponta egyszer, este alkalmazták. Harminchét alany nem fejezte be a vizsgálatot, 11-en nemkívánatos események miatt abbahagyták, az elemzés azonban a kezelési szándék alapján történt. A klinikai kimeneti mérések közé tartozott a fénykárosodás általános értékelése (6 pontos skála segítségével), a kezelésre adott globális válasz (7 pontos skálán, ahol 0 a teljes választ jelzi, 3 a mérsékelt választ és 6 az állapot romlását), valamint a következő egyéni jellemzők értékelése: finom ráncosodás, foltos hiperpigmentáció, lentiginek, durva ráncosodás, tapintható érdesség, szabálytalan depigmentáció, pórusméret, elasztózis, aktinikus keratózis és telangiektázia. A vizsgálati alanyokat arra is felkérték, hogy végezzenek önértékelést a kezelésre adott válaszukról, és arról, hogy továbbra is használnák-e a vizsgált gyógyszert. A szövettani jellemzőket 31 alanyból a kiindulási és a 24. héten vett mintákon értékelték, és 53 alanyból (csoportonként 8 vagy 9) a kezelés előtt és után bőrfelületi profilometriás replikákat készítettek a szarkalábak területéről, és ezeket számítógépes képelemzéssel értékelték.
A 24. héten a finom ráncok szignifikáns javulását (a kiindulási értékhez képest legalább 1 fokozattal jobb) mutató alanyok aránya szignifikánsan magasabb volt minden retinoid kezelési csoportban (kivéve a 0,025%-os tazarotint, amely a kezelés utáni 26. heti értékelésnél vált szignifikánssá), mint a hordozóanyagé (p < 0,002). A foltos hiperpigmentáció javulása a hordozóhoz képest csak a 0,05%-os tretinoin és a 0,1%-os tazarotén krém csoportokban volt szignifikáns. A kezelésre adott általános globális válasz (legalább 1 fokozatos javulás a kiindulási értékhez képest) 67% volt a 0,1%-os tazarotinnal, 52% a 0,05%-os tazarotinnal, 41% a 0,01%-os tazarotinnal, 55% a 0,05%-os tretinoinnal és 22% a hordozóanyaggal. A kezelés utáni szövettani elemzés a kiindulási értékhez képest szignifikánsan megnövekedett epidermális megvastagodást mutatott minden retinoidcsoportban, bár ez nem volt szignifikáns, ha a vivőanyaggal hasonlították össze. Minden retinoid csökkentette a melanintartalmat, de nem eredményezett jelentős változásokat a sejtatípiában, a bőr elasztózisában vagy az 1-es típusú kollagénben. A bőrfelületi replikák optikai profilometriája nem hozott szignifikáns eredményeket.
A kezeléssel kapcsolatos mellékhatások általában enyhék vagy mérsékeltek voltak, és erythemát, bőrirritációt és hámlást foglaltak magukban. Az önértékelés azt mutatta, hogy a 0,1%-os tazarotén és a 0,05%-os tretinoin krémek előnyben részesültek a hordozóval szemben a kezelésre adott válasz értékelésében.
Egy további multicentrikus randomizált vizsgálat az arcra naponta egyszer alkalmazott 0,1%-os tazarotén krém hatékonyságáról a hordozóval szemben szintén megerősítette a tazarotén kedvező hatását a fénykárosodás jeleinek kezelésében (a vizsgálat finanszírozását ismét az Allergan Inc biztosította) (Phillips et al 2002). A vizsgálat egy 24 hetes időszakból állt, amikor az alanyok véletlenszerűen 0,1%-os tazarotén krémet vagy hordozót kaptak, majd ezt követte egy 28 hetes nyílt kiterjesztés, ahol minden alany tazarotént kapott. A vizsgálatba bevont 563 alany 86 százaléka fejezte be a vizsgálat mindkét fázisát, a kettős vak fázisban a 283 tazaroténnel kezelt beteg közül 20 hagyta abba a vizsgálatot mellékhatások miatt. A bevont alanyok 18 évnél idősebbek voltak, I., II., III. vagy IV. bőrfototípusúak, legalább enyhe súlyosságú finom ráncosodással és foltos hiperpigmentációval, illetve ezek közül legalább az egyiknek a közepes súlyosságával. A fő kimeneti mérőszámok a finom ráncosodás és a foltos hiperpigmentáció voltak, valamint a fénykárosodás általános értékelése, a kezelésre adott globális válasz és a beteg által a fénykárosodásra adott értékelés. Nem szerepel, hogy az elemzés a kezelési szándékon alapult-e.
A korábbi vizsgálathoz hasonlóan a finom ráncosodás, a foltos hiperpigmentáció, a lentiginek, az elasztózis, a szabálytalan pigmentáció, a tapintható érdesség, a durva ráncosodás és a telangiektázia értékelésére 5 pontos skálát, az általános fénykárosodás értékelésére 6 pontos skálát, a globális javulás értékelésére pedig 7 pontos skálát használtak. A tazarotén mind a finom ráncosodás (a 8. héttől), mind a foltos hiperpigmentáció (a 2. héttől) tekintetében szignifikánsan nagyobb mértékű (legalább 1 fokozatú) klinikai javulást eredményezett a vivőanyaghoz képest (p < 0,01). A tazarotén csoportban szignifikánsan több betegnél javult a lentiginek, az elasztózis, a pórusméret, a durva ráncosodás, a fénykárosodás általános értékelése és a globális javulás is. A telangiektázia és az aktinikus keratózis nem javult szignifikánsan. A tazarotén csoportban a betegek több mint 80%-a úgy ítélte meg, hogy a 12. héttől kezdve legalább némileg javult a fénykárosodás, szemben a hordozót használó betegek kevesebb mint 45%-ával. A nyílt vizsgálati fázisban a korábban tazarotinnal kezelt betegeknél folyamatos klinikai javulás volt tapasztalható, ami arra utal, hogy a klinikai gyakorlatban a hosszabb kezelési időszakok jobb eredményeket hozhatnak. A vivőanyaggal kezelt csoportban észlelt javulás részben a lágyítószerek használatából, valamint abból adódhatott, hogy a betegeknek a vizsgálat ideje alatt fényvédő krémet kellett használniuk és korlátozniuk kellett a napfénynek való kitettséget.
A tazaroténsav vérszintjének monitorozása 48 betegnél, akik a vizsgálat mindkét fázisában tazarotént kaptak, azt mutatta, hogy az átlagos szint 0,13 ng/ml volt: nem haladta meg a 0,71 ng/ml-t, és nem nőtt a kezelés időtartamával (az endogén teljes plazma retinsavszint 6,6 ng/ml). A várakozásoknak megfelelően a mellékhatások elsősorban bőrirritáció jelei voltak.
A tazarotén és a tretinoin hatásának további összehasonlítása érdekében a fénykárosodott bőr kezelésében egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálatban (az Allergan Inc. támogatásával) a tazarotén 0,1%-os krém és a tretinoin 0,05%-os lágyító krém napi egyszeri, 24 héten át történő alkalmazását értékelték (Lowe et al 2004). A felvételi kritériumok és a kimeneti mérések megegyeztek az előző vizsgálatéval (felvételi kritériumok: legalább enyhe finom ráncosodás és foltos hiperpigmentáció, és ezek közül legalább az egyiknek legalább mérsékelt szintje). Az alanyokat arra is utasították, hogy legalább minden reggel használjanak fényvédő krémet (=SPF 15), és az elemzés a kezelési szándék alapján történt. A 173 beiratkozott alanyból százötvenhét fejezte be a vizsgálatot: A tazarotén csoportban 3, a tretinoin csoportban 2 alany lépett ki a vizsgálatból nemkívánatos események miatt.
A kezelés sikerességének gyakorisága, amelyet a vizsgálat végpontjánál 50%-os vagy nagyobb globális javulással határoztak meg, 78% volt a tazarotén csoportban és 67% a tretinoin csoportban: statisztikai szignifikancia a tazarotén javára csak 16 hétnél volt. A tazarotén javára elért egyéb statisztikailag szignifikáns különbségek közé tartozott a foltos hiperpigmentáció javulása a 12. és a 16. héten, valamint az általános értékelés a 16. héten, bár a 24. hétre a finom ráncok javulása volt az egyetlen változó, amely statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott (p < 0,01).
A tazaroténcsoportban a vizsgálati személyek 81%-a, a tretinoincsoportban 84%-a jelezte, hogy továbbra is használná a vizsgálati gyógyszert, ha a vizsgálatot követően a fénykárosodás miatt folytatná a kezelést. A mellékhatások hasonlóak voltak a korábbi vizsgálatokhoz; az egyetlen szignifikáns különbség a bőr “égésének” nagyobb előfordulása volt a tazarotén csoportban a kezelés első hetében.
2005-ben egy újabb randomizált, kettős vak vizsgálatot publikáltak a 24 héten át az arc fénykárosodásának kezelésére alkalmazott 0,1%-os tazarotén krémmel (Kang, Krueger és mtsi. 2005). A vizsgálat célja a tazarotén hatékonyságának és tolerálhatóságának megerősítése volt. A felvételi kritériumok a korábban tárgyaltak szerint alakultak. Az elsődleges kimeneti mérőszámok ismét a finom ráncok és a foltos hiperpigmentáció voltak, az 5 pontos skálán mérve. A klinikailag szignifikáns javulást úgy határozták meg, hogy a csoportok között legalább 10%-os különbség volt a kiindulási értékhez képest legalább 1 fokozatú javulást mutató betegek előfordulási gyakoriságában. A másodlagos kimeneti mérőszámok közé tartoztak a lentiginek, a szabálytalan depigmentáció, az elasztózis, a pórusok látszólagos mérete, a tapintható érdesség, a durva ráncosodás, a telangiektázia, a fénykárosodás általános integrált értékelése és a kezelésre adott globális válasz (mint a Kang és munkatársai által végzett korábbi vizsgálat esetében).
A vizsgálatot végzőket a kezelésre adott válasz értékelésében a kiindulási időpontban készített fényképek segítették. A klinikai hatékonyság elemzése a kezelési szándékon alapult.
A vizsgálatba bevont 568 alanyból ötszázöt fejezte be a vizsgálatot: 14-en nemkívánatos események miatt abbahagyták a vizsgálatot. A tazaroténnel kezelt alanyok 63%-a ért el klinikai javulást a finom ráncok tekintetében a 24. héten, szemben a vivőanyaggal kezelt csoport 24%-ával (p < 0,001), és 87%-a, szemben a 43%-ával, ért el javulást a foltos hiperpigmentáció tekintetében (p < 0,001). A betegek szignifikánsan nagyobb százalékban értek el klinikai javulást a lentiginek, a szabálytalan diszpigmentáció, a látható pórusméret, az elasztózis, a tapintható érdesség és az általános integrált értékelés tekintetében is. Nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a durva ráncok, a telangiektázia vagy az aktinikus keratózisok tekintetében. A 24. héten a tazaroténnel kezelt alanyok 93%-a úgy ítélte meg, hogy a fénykárosodás legalább némileg javult, szemben a hordozóanyaggal kezelt alanyok 49%-ával. Az aktív kezelést kapó csoportban gyakoribbak voltak a nemkívánatos események, többek között az égés, a hámlás és az erythema. A szerzők megjegyzik, hogy a pórusok látszólagos méretének csökkenése fontos szerepet játszhat a betegek általános elégedettségében. A csökkenést magyarázó lehetséges hipotézisek között szerepel a retinoidok által indukált kollagénszintézis és/vagy a komedolitikus hatás.