Discussion
Az I. típusú SMA egy gyakori, halálos kimenetelű, autoszomális recesszív gyermekkori rendellenesség, amelynek becsült előfordulási gyakorisága 1/10 000 születés, hordozói gyakorisága pedig 1/50 egyed11). Az elmúlt 10 évben jelentős előrelépés történt az SMA megértésében az SMN gén azonosításával, állatmodellek kifejlesztésével és az SMN fehérje működésének jobb megértésével12). Továbbá az intenzív támogató kezelésnek, mint a gépi lélegeztetésnek és a mesterséges táplálásnak köszönhetően az SMA I. típusú betegek túlélése jelentősen megnőtt az elmúlt években12). Ezért az SMA I. típusú betegek természetes lefolyásának megértése és túlélési valószínűségének becslése nemcsak azért fontos, hogy a szülők számára információt nyújtsunk a prognózisról, hanem azért is, hogy összehasonlíthassuk a jövőbeni vizsgálatok eredményeit, amelyek azt értékelik, hogy az új terápiás módszerek milyen mértékben járulnak hozzá a túlélés javulásához.
A 90-es évek elejéig közölt vizsgálatok szerint az SMA I. típusú betegek átlagos halálozási életkora 8,8-10 hónap között volt, de egyes betegekről azt jelentették, hogy akár 10 évig is éltek13-15). Az 1990-es évek elejétől kezdve az SMA I-es típusú betegek esetében szélesebb körben alkalmazták a nem invazív tüdőtámogatást és a gasztrosztómiás szondatáplálást12). Egy 1995-ben közölt német tanulmányban a túlélés valószínűsége 2 éves korban 32%, 4 éves korban 18%, 10 éves korban 8% volt16). Mindazonáltal a 2000-es évek után közölt tanulmányok eredményeit áttekintve a halálozási átlagéletkor 10,4 hónapról 4 évre emelkedett17, 18), és arról is beszámoltak, hogy egyes betegek akár 24 évig is éltek9). Egy 2004-ben közölt hongkongi vizsgálatban a túlélés valószínűsége 2 éves korban 40%, 4 éves korban 30%, 10 éves korban pedig 30% volt5). Ezenkívül egy 2007-ben 143 SMA I. típusú beteggel végzett vizsgálatban, amelyről 2007-ben számoltak be, a túlélés az 1995-ben és az utána született betegek esetében nagyobbnak bizonyult az 1995 előtti betegekhez képest12). Vizsgálatunkban a 24 hónapos korban a túlélés valószínűsége 76,0% volt, ami jóval magasabb, mint a fentebb ismertetett korábbi beszámolóké – azaz 32%16) és 40%5). A Kaplan-Meier-módszerrel számított átlagos túlélési idő 22,8±2,0 hónap volt, de ezen adatok általánosítása nehézségekbe ütközhet, mivel a cenzus idején túl kevés megfigyelt halálesetből adódó statisztikai korlátozás miatt; azaz csak 4 betegnél következett be az esemény (halál).
A túlélés javulását általában az SMA-s betegek szupportív kezelésében bekövetkezett változásoknak tartják leginkább köszönhetőnek5, 12, 19). Egy 2007-ben közölt vizsgálat eredménye szerint a napi 16 órát meghaladó lélegeztetéstámogatás, a mechanikus inszufflációsexsufflációs berendezések használata és a gasztrosztómián keresztül történő táplálékellátás egymástól függetlenül gyakorolt hatást a túlélésre12). Mindazonáltal egy 2008-as, 34 SMA I. típusú hollandiai betegen végzett vizsgálatban a halálozási átlagéletkor 176 nap volt, és a túlélés tekintetében nem mutattak ki egyértelmű javulást, ami az SMA I. típusú betegek orvosi kezeléséhez való eltérő hozzáállást tükrözi1). Vizsgálatunkban a születési súly volt az egyetlen olyan tényező, amely statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a 24 hónapos kor előtt meghalt betegek és a 24 hónapig vagy tovább életben maradt betegek között. A vizsgálat korlátai miatt nem állíthatjuk, hogy az alacsonyabb születési súly rosszabb prognózissal, például korábbi halálozással jár együtt. Külön figyelmet érdemelhet azonban az a tény, hogy az ED csoport három csecsemője közül kettő a gesztációs korhoz képest kicsi volt, míg az LS csoportban egyik sem. A légzéstámogatás és a mesterséges táplálás végrehajtása nem különbözött szignifikánsan a két csoport között. Ennek oka lehet az elemzésben szereplő betegek kis száma. Emellett vizsgálatunknak módszertani korlátai vannak, mivel nem tudtuk összehasonlítani a betegcsoportot a kezelést elutasító vagy a proaktív kezelés kialakulása előtt kezelt kontrollcsoporttal. Egy másik megfontolandó szempont az, hogy a támogató ellátás bevezetése profilaktikus vagy mentőintézkedés volt-e. Mivel vizsgálatunk retrospektív elemzés, nem lehet különbséget tenni a kettő között.
Az SMA I-es típusú betegeknél az ismert prognosztikai tényező az SMN2-kópiák száma, és kimutatták, hogy minél több az SMN2-kópia, annál enyhébb a betegség20-22). Emellett arról is beszámoltak, hogy az SMA betegség súlyosságát az SMN2 kópiák számának és a NAIP deléciójának kombinációjával lehet előre jelezni23). Az SMN1 és az SMN2 99%-os homológiát mutat, a különbség mindössze 5 nukleotid24). Az SMN1 teljes hosszúságú SMN transzkriptumot és stabil SMN fehérjéket termel, ezzel szemben az SMN2 a 7. exont nélkülöző transzkriptumot és csonka instabil SMN fehérjéket25, 26). Mindazonáltal az SMN2 kópiák körülbelül 10%-a teljes hosszúságú transzkriptumokat termel, és így az SMN2 kópiák számának növelése előnyös az SMA betegek számára, és így hatást gyakorol az SMA súlyosságára22, 27). Vizsgálatunkban nem vizsgáltuk a betegek SMN2-kópiáinak számát, így az SMN2-kópiák számának és a túlélésnek a kapcsolatát nem tudtuk felmérni. Ezenkívül vizsgálatunkban 3 betegnél nem mutatták ki az SMN1 homozigóta delécióját a genetikai vizsgálatok, de izombiopsziával diagnosztizálták. Egy korábbi, 525 tipikus SMA-betegen végzett nagy vizsgálat eredménye alapján, amely szerint 92%-ban az SMN1 homozigóta hiányát, 3,4%-ban pontmutációt, 4,6%-ban pedig mutáció nélküli mutációt azonosítottak1), lehetséges, hogy a betegeknél – bár ritkán – pontmutáció volt, vagy egy másik, nem az 5q13 kromoszómához kötődő génben alakult ki a betegség. Pontmutációs esetekben az egyik kromoszómán legalább egy SMN1 törlődik, ezért a pontmutáció jelenlétének kimutatásához segítségül szolgálhat egy olyan kvantitatív vizsgálat, amely az SMN1-kópiák számát képes meghatározni1, 22). Vizsgálatunkban 14 betegből 2 betegnél mutattak ki NAIP-deléciót, azonban nem tudunk biztosat mondani arról, hogy van-e biztos összefüggés a betegség súlyosságával, és ez az eredmény talán a korlátozott betegszámnak köszönhető.
Mostanáig nem ismert az SMA gyógyító kezelése. Ez egy olyan betegség, amelyet csak palliatív kezeléssel lehet kezelni. Tanulmányunk korlátai közé tartozik, hogy csak kis számú beteget vontunk be a retrospektív elemzésekbe, és hogy csak a halálozás és a túlélés valószínűségét vettük figyelembe, a betegek életminőségére, például a folyamatos lélegeztetésre és az izomerőre vonatkozó részletes elemzés nélkül. A túlélésre vonatkozó ilyen vizsgálatok azonban hasznosak ahhoz, hogy alapvető információkat szolgáltassanak az új kezelések jövőbeli értékeléséhez.