Discussão
SMA tipo I é um distúrbio recessivo comum, fatal e autossômico da infância com incidência estimada de 1/10.000 nascimentos e freqüência portadora de 1/50 indivíduos11). Grandes avanços têm sido feitos nos últimos 10 anos em nosso entendimento da AME, com identificação do gene SMN, desenvolvimento de modelos animais e melhor compreensão da função da proteína SMN12). Além disso, devido aos cuidados intensivos de suporte como ventilação mecânica e alimentação artificial, a sobrevida dos pacientes com AME tipo I aumentou significativamente nos últimos anos12). Portanto, a compreensão da história natural e a estimativa das probabilidades de sobrevivência de pacientes com AME tipo I é importante não apenas para fornecer informações sobre prognóstico aos pais, mas também para a comparação dos resultados de futuros estudos que avaliem o grau de contribuição de novas modalidades terapêuticas para a melhoria da sobrevida.
De acordo com os estudos relatados até o início dos anos 90, a idade média de morte dos pacientes com AME tipo I foi de 8,8 a 10 meses, mas alguns pacientes foram relatados como tendo vivido até 10 anos13-15). A partir do início dos anos 90, para pacientes com AME tipo I, o suporte pulmonar não invasivo e a alimentação por sonda de gastrostomia tem sido aplicada mais amplamente12). Em um estudo alemão relatado em 1995, a probabilidade de sobrevivência na idade de 2 anos era de 32%, 4 anos era de 18% e 10 anos era de 8%16). No entanto, revisando os resultados de estudos relatados após os anos 2000, a idade média de óbito mostrou-se aumentada de 10,4 meses para 4 anos17, 18), e tem sido relatado que alguns pacientes viviam até 24 anos9). Em um estudo de Hong Kong relatado em 2004, a probabilidade de sobrevivência na idade de 2 anos era de 40%, 4 anos era de 30% e 10 anos era de 30%5). Além disso, em um estudo realizado em 143 pacientes com AME tipo I relatados em 2007, foi relatado que a sobrevida foi aumentada em pacientes nascidos em 1995 e posteriormente, em comparação com pacientes anteriores a 199512). Em nosso estudo, a probabilidade de sobrevida aos 24 meses de idade foi de 76,0%, o que é muito maior do que as dos relatórios anteriores descritos acima – ou seja, 32%16) e 40%5). O tempo médio de sobrevida calculado pelo método de Kaplan-Meier foi de 22,8±2,0 meses, mas pode haver alguma dificuldade em generalizar estes dados devido à limitação estatística decorrente do número muito reduzido de mortes observadas no momento da censura, ou seja, apenas 4 pacientes experimentaram o evento (morte).
Em geral, pensa-se que a melhora da sobrevida se deve principalmente às mudanças no manejo de suporte aos pacientes com AMS5, 12, 19). No resultado de um estudo reportado em 2007, o suporte ventilatório mais de 16 horas diárias, o uso de equipamentos de insuflação mecânica e a oferta de nutrição por meio de gastrostomia mostraram efeitos independentes na sobrevida12). Entretanto, em um estudo realizado em 34 pacientes com AME tipo I na Holanda, relatado em 2008, a mediana da idade de morte foi de 176 dias e, em relação à sobrevida, não foi demonstrada melhora distinta, o que foi considerado como o reflexo da diferença de atitude nos tratamentos médicos para pacientes com AME tipo I1). Em nosso estudo, o peso ao nascer foi o único fator que mostrou uma diferença estatisticamente significativa entre os pacientes que morreram antes de 24 meses e aqueles que sobreviveram 24 meses ou mais. Devido à limitação deste estudo, podemos não ser capazes de afirmar que um peso à nascença mais baixo está associado a um mau prognóstico, como os óbitos anteriores. Entretanto, uma atenção especial pode ser dada ao fato de que dois dos três bebês do grupo da DE eram pequenos para a idade gestacional, enquanto nenhum do grupo LS era. A implementação de suporte respiratório e alimentação artificial não foi significativamente diferente entre os dois grupos. Isto pode ser devido a um pequeno número de pacientes na análise. Além disso, nosso estudo tem limitações metodológicas porque não pudemos comparar o grupo de pacientes com o grupo controle que recusou tratamento ou que foram tratados antes do desenvolvimento de tratamento pró-ativo. Outro ponto a considerar é se a implementação de cuidados de apoio foi uma medida profiláctica ou de resgate. Como nosso estudo é uma análise retrospectiva, é impossível diferenciar entre os dois.
Em pares de AME tipo I, o fator prognóstico conhecido é o número de cópias do SMN 2, e foi demonstrado que quanto mais cópias do SMN2, mais branda é a doença20-22). Além disso, foi relatado que a gravidade da SMA poderia ser prevista pela combinação do número de cópias do SMN2 e a eliminação do NAIP23). O SMN1 e SMN2 mostram 99% de homologia com a diferença de apenas 5 nucleotídeos24). O SMN1 produz transcrições completas do SMN e proteínas estáveis do SMN, por outro lado, o SMN2 produz a transcrição sem o exon 7 e proteínas truncadas instáveis do SMN25, 26). No entanto, aproximadamente 10% das cópias do SMN2 produzem transcrições completas, pelo que o aumento do número de cópias do SMN2 é benéfico para os pacientes com AME, exercendo assim efeitos sobre a gravidade da AME22, 27). Em nosso estudo, o número de cópias do SMN2 nos pacientes não foi examinado, portanto a associação do número de cópias do SMN2 com a sobrevida não pôde ser avaliada. Além disso, em nosso estudo, 3 pacientes não mostraram a deleção homozigótica do SMN1 nos testes genéticos, mas sim diagnosticada por biópsia muscular. Com base no resultado de um grande estudo anterior realizado em 525 doentes típicos com AME, segundo o qual a ausência homozigoto do SMN1 foi identificada em 92%, mutações pontuais em 3,4% e nenhuma mutação em 4,6%1), é possível que os doentes tenham sofrido uma mutação pontual, embora seja raro ou tenha desenvolvido uma doença num gene diferente que não esteja ligado ao cromossoma 5q13. Em casos de mutação pontual, pelo menos um SMN1 é eliminado em um cromossoma e, portanto, para detectar a presença de mutação pontual, um teste quantitativo que pode determinar o número de cópias do SMN1 pode ser de ajuda1, 22). Em nosso estudo, 2 dos 14 pacientes mostraram deleção de NAIP, porém não podemos ter certeza se há certa relação com a gravidade da doença e este resultado talvez se deva ao número limitado de pacientes.
Até agora, não se conhece um tratamento curativo para a AME. É uma doença que apenas tratamentos paliativos poderiam ser dados. Nosso estudo tem limitações de que apenas um pequeno número de pacientes foi envolvido nas análises retrospectivas, e que apenas probabilidades de morte e sobrevida foram consideradas sem análises detalhadas sobre a qualidade de vida dos pacientes, como ventilação contínua e força muscular. Entretanto, tais estudos sobre a sobrevida são úteis para fornecer informações básicas para avaliação futura de novos tratamentos.