Diskuse
SMA typu I je časté, fatální, autozomálně recesivní onemocnění dětského věku s odhadovanou incidencí 1/10 000 narozených a frekvencí nosičství 1/50 jedinců11). V posledních 10 letech došlo k významnému pokroku v poznání SMA, a to díky identifikaci genu SMN, vývoji zvířecích modelů a lepšímu pochopení funkce proteinu SMN12). Díky intenzivní podpůrné péči, jako je mechanická ventilace a umělá výživa, se navíc v posledních letech výrazně prodloužilo přežití pacientů se SMA typu I12). Pochopení přirozené historie a odhad pravděpodobnosti přežití pacientů se SMA typu I je proto důležité nejen pro poskytnutí informací o prognóze rodičům, ale také pro porovnání výsledků budoucích studií, které hodnotí míru přínosu nových terapeutických modalit ke zlepšení přežití.
Podle studií uváděných do počátku 90. let 20. století se průměrný věk při úmrtí pacientů se SMA typu I pohyboval od 8,8 do 10 měsíců, ale někteří pacienti se podle zpráv dožívali až 10 let13-15). Od počátku 90. let 20. století se u pacientů se SMA typu I začala více uplatňovat neinvazivní plicní podpora a výživa gastrostomickou sondou12). V německé studii z roku 1995 byla pravděpodobnost přežití ve věku 2 let 32 %, ve 4 letech 18 % a v 10 letech 8 %16). Nicméně při přehledu výsledků studií hlášených po roce 2000 se ukázalo, že průměrný věk při úmrtí se zvýšil z 10,4 měsíce na 4 roky17, 18) a uvádí se, že někteří pacienti se dožili až 24 let9). V hongkongské studii hlášené v roce 2004 byla pravděpodobnost přežití ve věku 2 let 40 %, ve 4 letech 30 % a v 10 letech 30 %5). Kromě toho bylo ve studii provedené na 143 pacientech s SMA typu I, která byla oznámena v roce 2007, zjištěno, že přežití se zvýšilo u pacientů narozených v roce 1995 a později ve srovnání s pacienty před rokem 199512). V naší studii byla pravděpodobnost přežití ve věku 24 měsíců 76,0 %, což je mnohem více než ve výše popsaných předchozích zprávách – tj. 32 %16) a 40 %5). Průměrná doba přežití vypočtená Kaplanovou-Meierovou metodou byla 22,8 ± 2,0 měsíce, avšak zobecnění těchto údajů může být poněkud obtížné kvůli statistickému omezení vyplývajícímu z příliš malého počtu pozorovaných úmrtí v době cenzorování, tj. pouze u 4 pacientů došlo k této události (úmrtí).
Obecně se předpokládá, že zlepšení přežití je způsobeno především změnami v podpůrné léčbě pacientů se SMA5, 12, 19). Ve výsledcích studie z roku 2007 se ukázalo, že ventilační podpora delší než 16 hodin denně, používání mechanických insuflačních přístrojů a přívod výživy gastrostomií mají nezávislý vliv na přežití12). Nicméně ve studii provedené na 34 pacientech se SMA typu I v Nizozemsku, která byla oznámena v roce 2008, byl medián věku při úmrtí 176 dní a pokud jde o přežití, nebylo prokázáno výrazné zlepšení, což bylo považováno za odraz rozdílného přístupu k léčbě pacientů se SMA typu I1). V naší studii byla porodní hmotnost jediným faktorem, který vykazoval statisticky významný rozdíl mezi pacienty, kteří zemřeli do 24 měsíců, a těmi, kteří přežili 24 měsíců a déle. Vzhledem k omezení této studie nemusíme být schopni tvrdit, že nižší porodní hmotnost je spojena se špatnou prognózou, například s dřívějším úmrtím. Zvláštní pozornost však lze věnovat skutečnosti, že dva ze tří novorozenců skupiny ED byli malí vzhledem ke gestačnímu věku, zatímco žádný ze skupiny LS nebyl. Provádění dechové podpory a umělé výživy se mezi oběma skupinami významně nelišilo. To může být způsobeno malým počtem pacientů v analýze. Naše studie má navíc metodologická omezení, protože jsme nemohli porovnat skupinu pacientů s kontrolní skupinou, kteří léčbu odmítli nebo kteří byli léčeni před rozvojem proaktivní léčby. Dalším bodem, který je třeba zvážit, je to, zda zavedení podpůrné péče bylo profylaktickým opatřením nebo záchranou. Vzhledem k tomu, že naše studie je retrospektivní analýzou, nelze mezi nimi rozlišit.
U pacientů s SMA typu I je známým prognostickým faktorem počet kopií SMN 2 a bylo prokázáno, že čím více kopií SMN2, tím je onemocnění mírnější20-22). Kromě toho bylo zjištěno, že závažnost onemocnění SMA lze předpovědět kombinací počtu kopií SMN2 a delece NAIP23). SMN1 a SMN2 vykazují 99% homologii s rozdílem pouhých 5 nukleotidů24). SMN1 produkuje transkripty SMN v plné délce a stabilní proteiny SMN, naproti tomu SMN2 produkuje transkript postrádající exon 7 a zkrácené nestabilní proteiny SMN25, 26). Nicméně přibližně 10 % kopií SMN2 produkuje transkripty plné délky, a proto je zvýšení počtu kopií SMN2 pro pacienty se SMA prospěšné, a působí tak na závažnost SMA22, 27). V naší studii nebyl počet kopií SMN2 u pacientů zkoumán, takže souvislost počtu kopií SMN2 s přežitím nebylo možné posoudit. V naší studii se navíc u 3 pacientů neprokázala homozygotní delece SMN1 při genetickém vyšetření, ale byla diagnostikována na základě svalové biopsie. Na základě výsledku předchozí rozsáhlé studie provedené na 525 pacientech s typickou SMA, podle které byla homozygotní absence SMN1 zjištěna u 92 %, bodové mutace u 3,4 % a žádná mutace u 4,6 %1), je možné, že pacienti měli bodovou mutaci, i když vzácnou, nebo se u nich vyvinulo onemocnění v jiném genu, který není spojen s chromozomem 5q13. V případech bodové mutace je alespoň jeden SMN1 na jednom chromozomu odstraněn, a proto k odhalení přítomnosti bodové mutace může pomoci kvantitativní test, který dokáže určit počet kopií SMN11, 22). V naší studii byla u 2 pacientů ze 14 prokázána delece NAIP, nemůžeme si však být jisti, zda existuje určitý vztah k závažnosti onemocnění, a tento výsledek byl možná způsoben omezeným počtem pacientů.
Dosud není známa kurativní léčba SMA. Jedná se o onemocnění, u kterého je možné podávat pouze paliativní léčbu. Naše studie má omezení v tom, že do retrospektivní analýzy byl zahrnut pouze malý počet pacientů a že byla zvažována pouze pravděpodobnost úmrtí a přežití bez podrobné analýzy kvality života pacientů, například kontinuální ventilace a svalové síly. Takové studie o přežití jsou však užitečné pro poskytnutí základních informací pro budoucí hodnocení nových léčebných postupů.