A Run-D.M.C. minden más hip-hop együttesnél jobban felelős a zene hangzásáért és stílusáért. Az első hardcore rap formációként a trió meghatározta a rap következő évtizedének hangzását és stílusát. Kímélő beatjeikkel és a heavy metal mintákba való kitéréseikkel a trió keményebb és fenyegetőbb volt, mint elődeik, Grandmaster Flash és Whodini. Ezzel megnyitották az utat mind a Public Enemy és a Boogie Down Productions politizáló rapje, mind az N.W.A. hedonista gengszterfantáziái előtt. Ugyanakkor a Run-D.M.C. segített abban, hogy a rap a kislemezközpontú műfajból albumközpontúvá váljon – ők voltak az első hip-hop előadók, akik teljes értékű albumokat készítettek, nem csak két kislemezt és egy csomó tölteléket tartalmazó gyűjteményeket. A ’80-as évek végére a Run-D.M.C.-t megelőzték az általuk létrehozott együttesek, de még a ’90-es években is elkötelezett rajongók előtt léptek fel.
A Run-D.M.C. mindhárom tagja a középosztálybeli New York-i Hollis, Queens városrész szülötte volt. Run (született Joseph Simmons, 1964. november 14.) Russell Simmons testvére volt, aki a ’80-as évek elején megalapította a Rush Productions nevű hip-hop menedzsment céget; a ’80-as évek közepére Russell Rick Rubinnal megalapította az úttörő Def Jam lemezkiadót. Russell bátorította bátyját, Joey-t és barátját, Darryl McDanielst (született 1964. május 31-én), hogy alakítsanak rapduót. A baráti páros ezt meg is tette, és felvették a Run, illetve a D.M.C. nevet. Miután 1982-ben elvégezték a középiskolát, a páros felvette barátjukat, Jason Mizellt (született 1965. január 21-én), hogy a lemezjátszókat karcolja; Mizell felvette a Jam Master Jay művésznevet.
Második albumuk, az 1985-ös King of Rock idejére a Run-D.M.C. Amerika legnépszerűbb és legbefolyásosabb rapperévé vált, és máris számos utánzót szült. Ahogy a King of Rock cím is sugallja, a csapat lebontotta a rock & roll és a rap közötti határokat, heavy metal lemezek és vastag, sűrű dobhurok fölött rappelve. A King of Rock album kiadása és a “King of Rock”, a “You Talk Too Much” és a “Can You Rock It Like This” című R&B slágerek mellett 1985-ben a csapat szerepelt a Krush Groove című rapfilmben is, amelyben Kurtis Blow, a Beastie Boys és a Fat Boys is szerepelt.
A Run-D.M.C. a rock és a rap ötvözésével betört a mainstreambe harmadik albumukkal, az 1986-os Raising Hell-lel. Az albumot megelőzte a Top Ten R&B kislemez “My Adidas”, amely megalapozta a csoport legnagyobb slágerét, az Aerosmith “Walk This Way” című dalának feldolgozását. Az Aerosmith-os Steven Tylerrel és Joe Perryvel felvett “Walk This Way” volt az első olyan hip-hop lemez, amely a rockereket és a rappereket is megszólította, amit a poplistán elért negyedik helyezése is bizonyít. A “Walk This Way” sikere nyomán a Raising Hell lett az első rap album, amely első lett az R&B listán, bekerült a pop top tízbe és platinalemez lett, a Run-D.M.C. pedig az első rap előadó volt, akit az MTV műsoron játszott – ők voltak az első rapperek, akik átkerültek a pop mainstreambe. A Raising Hellből született a “You Be Illin'” és az “It’s Tricky” című sláger is.
A Run-D.M.C. 1987 nagy részét a Tougher Than Leather, a Raising Hell folytatásának felvételével töltötte. A Tougher Than Leatherhez egy azonos című film is készült. A Run-D.M.C. főszereplésével készült film a 70-es évek blaxploitation filmjeinek szeretetteljes paródiája volt. Bár a Run-D.M.C. a Tougher Than Leather felvételekor és forgatásakor népszerűségének csúcsán volt, mire a projekt megjelent, a rap világa megváltozott. A hip-hop közönség nagy része olyan kemény politikai rappereket akart hallani, mint a Public Enemy, nem pedig olyan crossover előadókat, mint a Run-D.M.C. Ennek következtében a film bombaként robbant, az album pedig csak platinalemez lett, és nem született jelentős sláger.
Két évvel a Tougher Than Leather után a Run-D.M.C. visszatért a Back From Hell című albummal, amely az első olyan albumuk lett, amely nem lett platinalemez. A megjelenést követően mind a Run, mind a D.M.C. személyes problémákkal küzdött, mivel McDaniels alkoholizmusban szenvedett, Simmons-t pedig nemi erőszakkal vádolták meg. Miután McDaniels kijózanodott, és a Simmons elleni vádakat ejtették, mindkét rapper újjászületett keresztény lett, és vallási megtérésüket az 1993-as Down With the King című albumon hirdették. A Down With the King olyan különböző művészek vendégszereplésével és produceri közreműködésével, mint a Public Enemy, az EPMD, a Naughty by Nature, az A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock és KRS-One, a Run-D.M.C.-nek szüksége volt a visszatérésre. A címadó dal Top Ten R&B sláger lett, az album pedig aranylemez lett, és a 21. helyen végzett. Bár már nem voltak a hip-hop újítói, a Down With the King sikere bebizonyította, hogy a Run-D.M.C. még mindig elismert úttörők.
Hosszú stúdiószünet után a trió 2000 elején tért vissza a Crown Royal című albummal. Az album nem sokat tett hozzá a gyengélkedő lemezeladásaikhoz, de az ezt követő promóciós erőfeszítések során csatlakoztak az Aerosmith-hez és Kid Rockhoz egy nagy sikerű fellépésen az MTV-n. 2002-re a két greatest-hits album megjelenése egy közös turnéra késztette őket az Aerosmith-tel, melynek során bejárták az Egyesült Államokat, és mindig a “Walk This Way”-t adták elő, hogy átmenetet képezzenek a szettjeik között. Sajnos, alig néhány héttel a turné vége után Jam Master Jayt értelmetlenül meggyilkolták egy queensi stúdiómunkában. A mindössze 37 éves Jay Jay halálának híre gyorsan elterjedt, és a hip-hop olyan kiválóságai, mint Big Daddy Kane és Funkmaster Flex, időt szakítottak arra, hogy a New York-i rádiókban tisztelegjenek előtte. A hip-hop történetének talán legismertebb DJ-je, halála valóban egy korszak végét jelentette, és sajnos állandósította az erőszak körforgását, amely a 80-as évek vége óta kísérti a műfajt.