A korában Sir Francis Drake Angliában szakértő tengerészként, kalandorként, kalózként, kalózként, navigátorként és háborús hősként volt ismert. A spanyolok azonban rabszolgasorban élő emberek illegális kereskedőjeként és kegyetlen kalózként tekintettek rá.
Francis Drake a birodalomépítés korában érte meg Angliát, amely lemaradt legfőbb riválisa, Spanyolország korábbi felfedezéseihez és gyarmati terjeszkedéséhez képest. A Temze torkolatának hajói között töltött korai éveit a protestáns reformáció intenzív érzelmi zűrzavara jellemezte, amely nemcsak Európa szellemi, hanem politikai életét is meghatározta.
Drake új földek és gazdagságok keresése számos útra vitte át az Atlanti-óceánon. Első három transzatlanti útja során John Hawkins-szal, másodunokatestvérével hajózott, akit az első angol rabszolgakereskedőnek tartanak. 1568-ban, a harmadik expedíció során Hawkins flottáját spanyol hadihajók támadták meg, mert illegális kereskedelmet folytattak a Karib-tengeren, többek között rabszolgákkal kereskedtek. Hawkins hat hajójából négyet elvesztett, ő és Drake pedig csak hajszál híján menekült meg a haláltól. Ez az esemény katalizálta Drake Spanyolország iránti gyűlöletét, és megelőzte azt a sok csatát, amelyet a spanyolok ellen vívott.
A negyedik transzatlanti útja során, 1572-ben Drake állítólag felmászott egy fára a Panama-öbölnél, és először pillantotta meg a Csendes-óceánt. E látványtól megigézve megesküdött, hogy egy angol hajóval elhajózik ezekre a vizekre.
Drake beváltotta ezt az esküt, amikor 1577-ben öt hajóból álló flottával kihajózott Plymouthból, és viharok és zendülés közepette dél és nyugat felé vette az irányt. A Magellán-szoroson áthaladva Drake 1578 szeptemberében elérte a Csendes-óceánt, majd észak felé folytatta útját, az északnyugati átjárót keresve. Miközben észak felé tartott, folytatta a Dél-Amerika nyugati partjainál lévő hajók és kikötők elleni támadásokat, amelyek Spanyolország gyarmati vagyonának jelentős forrását jelentették. Hajója, az Arany Hind (amelyet eredetileg Pelikánnak neveztek el) hamarosan megtelt arannyal és ezüsttel, Kínából származó ritka porcelánokkal, fűszerekkel és selyemmel.
Az északnyugati átjáró keresését végül feladta, és a feltételezések szerint hat hetet töltött egy “kényelmes és alkalmas kikötőben” a mai kaliforniai Point Reyes National Seashore területén, ahol megjavította az Arany Hindet, és felkészült a Csendes-óceánt átszelő hosszú nyugati útra.
Drake folytatta útját a Csendes-óceánon át Indonéziáig, majd megkerülte az afrikai Jóreménység-fokot, befejezve “A Föld körüli utazás” utolsó szakaszát, amikor visszatért Angliába. A Kelet-Indiából származó kincsekkel zsúfolt Golden Hind 1580 szeptemberében érkezett meg Plymouthba. 1581. április 4-én I. Erzsébet királynő lovaggá ütötte Drake-et az Arany Hind fedélzetén ennek az útnak az elismeréseként.
Míg a “Körutazás” Drake egyik leghíresebb tengeri hőstette, miután az 1580-as évek elején Plymouth polgármestereként és parlamenti képviselőként szolgált, 1585-ben visszatért a tengerre, hogy a karibi spanyol településeken portyázzon. Drake egy körülbelül 25 hajóból és 2300 emberből álló flottát irányított. Legfontosabb célpontjai ezen expedíció során Santo Domingo (a mai Dominikai Köztársaságban) és Cartagena (a mai Kolumbiában) voltak; mindkét városból zsíros váltságdíjat csikart ki.
Miután 1586 tavaszáig feldúlta a karibi spanyol kolóniákat, Drake a Golf-áramlat áramlatát követve Florida keleti partjai mentén Anglia felé vette az irányt. Május 28-án az őrszemével megpillantotta San Agustín (Szent Ágoston) település parti őrtornyát (a mai Florida északkeleti részén). A város lakosságának nagy részét mindössze mintegy 150 katona alkotta, így Drake csapatai könnyen le tudták rohanni és felgyújtani a várost. Ennek az akciónak világossá kellett volna tennie a spanyolok számára mind a küszködő kolónia gyengeségét, mind az angol ellenfél félelmetes jellegét. Mégis, annak ellenére, hogy mind az angolok, mind a kalózok a következő évszázadban többször is zaklatták a spanyol kolóniát, a spanyol kormány csak lassan kezdett erődítményeket építeni, hogy megerősítse a terület feletti ellenőrzését. A Castillo de San Marcos építése a Szent Ágoston-öböl védelmére csak 1672-ben kezdődött, a Matanzas-erőd építése pedig a Matanzas-öböl, a San Agustínhoz vezető “hátsó ajtó” ellenőrzésére csak 1740-ben kezdődött. Mindkét erődítmény ma a National Park Service helyszíne.
Amíg folytatta hazautazását, megmentette az angol katonai kolóniát is, amelyet 1585-ben alapítottak a Roanoke-szigeten, a mai Fort Raleigh National Historic Site helyén. Drake 1586 júniusában érkezett Roanoke-ba, még időben, hogy megmentse a 115 fős katonai különítményt az éhhaláltól és a közelgő algonquiai támadástól, és visszaszállítsa őket és vezetőjüket, Ralph Lane-t Angliába.
Nem sokáig maradhatott otthon, mert I. Erzsébet királynő 1587-ben elküldte, hogy vezesse a spanyol flotta elleni támadást Cádizban. Az expedíció katonai sikert hozott, több mint száz spanyol hajót semmisítettek meg vagy fogtak el, és egy évvel késleltették Fülöp király tervét, hogy elindítsa armadáját Anglia lerohanására. Amikor a spanyol armada 1588-ban mégis elindult, Drake a fürge angol hadihajó-flotta parancsnokaként szolgáló admirálishelyettesként közreműködött a hatalmas spanyol armada megsemmisítésében Anglia partjainál, segítve Anglia globális nagyhatalommá válásának útját, és segítve Drake-et abban, hogy a történelem egyik legjobb tengerészeként szerezzen hírnevet.
A spanyol armada legyőzése azonban Drake utolsó sikeres vállalkozásai közé tartozott. A Spanyolország megtámadására indított expedíció 1589-ben kudarcot vallott. Hat évvel később visszatért a Karib-tengerre, ahol két jelentős vereséget szenvedett.
Az Atlanti-óceán átszelése után Drake áthaladt a mai Brit Virgin-szigetek és az Egyesült Államok Virgin-szigetek közötti csatornán, amely ma az ő nevét viseli. És bár a St. John szigetén található Virgin Islands National Park határolja a Sir Francis Drake-csatornát, jelenleg nincs bizonyíték arra, hogy útban Puerto Rico felé, ahol a San Juan-i csatát vívták, betette volna a lábát a St. John-szigetre.
1595. november 22-én Drake találkozott a San Juan kikötőjét védő Castillo San Felipe del Morro (El Morro) erőddel – amely meghódíthatatlanságáról szerzett hírnevet, és amely ma a San Juan National Historic Site része. A szerencse a spanyolok oldalán állt; Drake téves számítása, valamint El Morro védőinek bátorsága az angolok teljesen váratlan vereségéhez vezetett.
Drake 1596. január elején továbbhajózott sérült flottájával, hogy megtámadja Panamá kikötőjét, de ismét vereséget szenvedett. Néhány héttel később, 1596. január 28-án Sir Francis Drake a hajó fedélzetén halt meg vérhasban, és a tengeren temették el Portobelo közelében, Panamá karibi partjainál.