Type 1 Segmental Darier Disease: Esetjelentés és a kezelési lehetőségek megvitatása

Abstract

A Darier-kór az autoszomális domináns genodermatózis egy ritka típusa, és az endoplazmatikus retikulum membrán Ca2+-ATPáz 2-es típusú kalciumpumpáját kódoló gén mutációja okozza, ami a sejtek közötti adhézió károsodásához vezet. Ezenkívül ezt az állapotot többszörös keratózisos, zsíros, seborrheás eloszlású papulák jellemzik, és a hő- és napozás, az izzadás és a súrlódás súlyosbítja. Esetenként köröm rendellenességekkel társulhat, és a nyálkahártyát is érintheti. Az egyoldali szegmentális Darier-kór egy ritka változat, amelyet az erytemás keratózisos papulák egyoldali kitörése jellemez, és nem társul más betegségekkel. A következőkben az 1. típusú szegmentális Darier-kór egy esetéről számolunk be. Továbbá tárgyaljuk a főbb jellemzőket és a kezelési lehetőségeket.

© 2020 A szerző(k). Published by S. Karger AG, Basel

Bevezetés

A Darier-kórt, amelyet Darier-White-kórnak vagy follikuláris keratózisnak is neveznek, először Darier és White írták le egymástól függetlenül 1889-ben . Ez egy ritka autoszomális domináns rendellenesség, melynek előfordulási gyakorisága körülbelül 1:30.000-1:100.000 . Az új esetek 10 éves előfordulási gyakorisága körülbelül 4 millió . Ezenkívül az állapot egyformán érinti a férfi és női egyéneket. A Darier-kór tünetei általában az élet első két évtizedében jelentkeznek, a csúcspont a pubertáskorban van.

A betegség klinikai jellemzői közé tartoznak a többszörös keratózisos papulák, amelyek plakkokban egyesülhetnek, főként a törzs, a fejbőr (különösen annak szélein), a homlok és a hajlatok seborrheás területein.

A Darier-kóros betegek mintegy 10%-ánál különböző lokalizált elváltozások, például egyoldalú, lineáris, szegmentális és zosteriform elváltozások jelentkeznek. A szegmentális Darier-kór két fenotípusba sorolható, nevezetesen az 1-es típusba, amelyet az ATP2A2 génben az embriogenezis során bekövetkező posztzygotikus mutáció okoz, ami a bőrmozaikos érintettséghez vezet, és a 2-es típusba, amely generalizált Darier-kórban szenvedő betegeknél fordul elő, akiknél az ATP2A2 többi alléljában további posztzygotikus mutáció van . A következőkben az 1. típusú szegmentális Darier-kór klinikailag és szövettanilag igazolt, ritka esetéről számolunk be.

Előzmények

Egy 35 éves nő, aki az elmúlt 5 évben a bal mellén többszörös viszkető bőrelváltozásokkal jelentkezett intézményünk bőrgyógyászati ambulanciájára. Tünetei általában súlyosbodtak a magas környezeti hőmérsékletnek való kitettség hatására. Így az elváltozások nyáron súlyosbodtak, a többi évszakban pedig fennállt a regresszió veszélye. Az elváltozások száma idővel nőtt, és a bal hónaljra is kiterjedtek. A betegnek azonban nem volt olyan családtagja, akinél hasonló elváltozások jelentek volna meg.

A helyi bőrvizsgálat során a bal emlőn normokróm és barnás keratózisos papulák csoportját észlelték, lineáris elrendeződéssel, amely a bal hónaljra is kiterjedt (1a-c. ábra). Egyéb rendellenességet azonban nem észleltek. A fejbőr, a körmök és a nyálkahártyák vizsgálata nem mutatott semmilyen eltérést. Az általános fizikális és szisztémás vizsgálatok nem voltak feltűnőek. Minden rutinvizsgálati lelet és laboratóriumi paraméter a normál tartományon belül volt.

A bal emlőn lévő elváltozásból lyukbiopsziát végeztek, és a mintát szövettani vizsgálatnak vetették alá, amely hyperkeratózist, akanthosist, feltűnő suprabasalis akantholízist és diszkeratózist (bazofil sejtek nagy sejtmaggal és paranukleáris halóval, valamint diszkeratózisos sejteket, köztük szemcséket és korpaszemcséket) mutatott ki (2a, b ábra).

A betegnél a klinikai megjelenés és a szövettani vizsgálati eredmények alapján 1. típusú szegmentális Darier-kórt diagnosztizáltak. Ezenkívül utasították a súrlódás megelőzésére, és a lefekvés előtt naponta egyszeri 0,01%-os tretinoin krémmel és heti 2 napon át naponta egyszeri 1%-os hidrokortizonkrémmel végzett kezelés 1 hónapon belül az elváltozások jelentős klinikai tisztulását eredményezte (3a, b ábra). A beteget 2 évig követték a bőrgyógyászati ambulancián, és nem észleltek kiújulást.

Megbeszélés

A Darier-kór autoszomális domináns rendellenesség, amelyet főként a törzsön szimmetrikusan megjelenő, szeborreás eloszlású, keratózisos, vöröses-barna kéregszerű papulák és plakkok szimmetrikus kitörése jellemez. Ezenkívül egyes egyéneknél az intertriginózus területek enyhe érintettsége is előfordul. A jellegzetes körömelváltozások, beleértve a fehér és vörös hosszanti sávokat, a hosszanti körömgerinceket és a V alakú bevágást a köröm szabad szélén (ami a Darier-kór patognomonikus leletének számít), fontos diagnosztikai információt nyújthatnak. A Darier-kór további jellemzői közé tartoznak a palmoplantáris gödrök és a fehéres szájnyálkahártya papulák központi mélyedéssel (macskaköves megjelenés). A betegek körülbelül 70%-ánál a Darier-kór kezdeti elváltozásai jellemzően 6 és 20 év közötti életkorban jelennek meg, és a pubertáskorban tetőznek. Ebben az esetben azonban a betegnél a tünetek először 30 éves korában jelentkeztek. Így az állapot késői kezdetű Darier-kórnak tekinthető.

A Darier-kór patogenezise a 12. kromoszómán található ATP2A2 gén mutációival hozható összefüggésbe, ami az endoplazmatikus retikulum Ca2+ ATPáz (SERCA2) diszfunkcióját eredményezi, amely alapvető szerepet játszik az intracelluláris kalcium jelátvitelben. Ezek a mutációk a kalcium ATPáz pumpa rendellenességéhez vezetnek, következésképpen a sejtek közötti adhézió elvesztése miatt korai keratinizációt és akantolízist okoznak.

A Darier-kórt történelmileg először Darier és White írta le 1889-ben. A Darier-kór lokalizált formájáról először Kreibich számolt be 1906-ban. Úgy vélték azonban, hogy azt az ATP2A2 gén posztzygotikus szomatikus mutációja okozza . Ezt a változatot gyakran jellemzi a családi anamnézis és a tipikus Darier-kórral kapcsolatos egyéb jellemzők hiánya . Az irodalomban feljegyzett esetekhez hasonlóan az 1. típusú szegmentális Darier-kórban szenvedő betegünk egy meghatározott területre korlátozódó bőrelváltozásokkal jelentkezett, és családtagjainak nem voltak hasonló tünetei.

A Darier-kór kiváltó tényezői közé tartozik a napozás, a hő, az izzadás, a súrlódás vagy a fertőzés . Betegünknél az irodalomban bemutatottakhoz hasonló súlyosbító tényezők voltak. A lítium-karbonát és a kalciumcsatorna-blokkolók alkalmazása szintén olyan tényező, amely a Darier-kórban fellángolásokat idézhet elő . Ezt az állapotot gyakran kísérik neuropszichiátriai rendellenességek, például epilepszia, hangulatzavarok, pszichózis és szellemi károsodás . A közelmúltban, 2019-ben Cederlöf és munkatársai populációs alapú kohorszvizsgálatot végeztek a Darier-kór és az 1-es típusú cukorbetegség mellitus közötti kapcsolat felmérésére, és ez a vizsgálat megállapította, hogy a Darier-kórban szenvedő betegeknél az 1-es típusú cukorbetegség kockázata közel kétszeresére nőtt az általános populációhoz képest . A Darier-kór szegmentális formája azonban általában nem társul semmilyen szisztémás betegséggel, mint esetünkben.

A Darier-kór minden típusa hasonló szövettani jellemzőkkel rendelkezik. A szegmentális és a generalizált Darier-kór szövettanilag megkülönböztethetetlen; mindkét állapotot papillomatosus epidermális hiperplázia jellemzi, amelyhez fokális epidermális akantolízis és diszkeratózis társul. Az akantolízis nagyobb valószínűséggel szuprabazális, és a diszkeratózis sejtek két különböző típusa, nevezetesen a corps rondok és a szemcsék figyelhetők meg. A corps ronds nagy, kerek akantholitikus keratinociták, amelyeknek sötét magját világos rózsaszínű, kondenzált keratinból álló perem veszi körül, és általában a tüskés rétegben találhatók. Eközben a szemcsék lapított sejtek, amelyek világos rózsaszínű kondenzált keratint és egy nagyon vékony sötét magmaradványt tartalmaznak, és általában a szarurétegben találhatók. Betegünk bőrbiopsziás eredményei hasonlóak voltak a korábbi tanulmányok eredményeivel.

Elképzelésünkben a Hailey-Hailey-kór (familiáris jóindulatú pemphigus) fontos differenciáldiagnózis. A Darier-kórt és a Hailey-Hailey-kórt gyakran együtt tárgyalják, mivel etiopatológiai jellemzőiket tekintve hasonlóak. Mindkét rendellenesség autoszomális dominánsan öröklődő genodermatosis, amelyet kóros epidermális kalcium-homeosztázis okoz. A Darier-kórt a 12q23-24.1 kromoszómán található ATP2A2 gén mutációi okozzák. Eközben a Hailey-Hailey-kórt a 3q21-24 kromoszómán található ATP2C1 gén mutációi okozzák. Továbbá, a mi esetünkben a Darier-kór és a Hailey-Hailey-kór között hasonlóságok voltak, beleértve az elváltozás helyét (hónalj és intertriginózus területek), valamint a tünetek súlyosbodását hőhatás, izzadás és másodlagos fertőzések hatására.

Ezzel szemben a mi esetünkben a megjelenéskori életkor 30 év. A Hailey-Hailey-betegségben azonban a megjelenési életkor gyakran korábbi. Betegünk a betegség exacerbációs időszakában viszketésre panaszkodott. A viszketés azonban a Hailey-Hailey-kórban ritkábban fordulhat elő.

A hisztopatológiai vizsgálat képes megkülönböztetni a Darier-kórt a Hailey-Hailey-kórtól. A Darier-kórra jellemzőek az akantholitikus diszkeratótikus sejtek (szemcsék és corpsrondok), amelyek esetünkben is megfigyelhetők voltak. A Hailey-Hailey-kórra azonban a hiányos akantolízis jellemző, ami romlott téglafal megjelenését eredményezi.

Az 1. típusú szegmentális Darier-kórra nincs kezelési irányelv vagy specifikus terápia. A fő kezelési cél a tünetek kontrollálása és az életminőség javítása. A szakirodalom alapján a viselkedéses intézkedések, mint például a kiváltó tényezők kerülése, a higiénia javítása, pamutruhák viselése, a bőrpuhító és naptej rendszeres használata (különösen nyáron), valamint a közepes hatású helyi kortikoszteroidok időszakos alkalmazása általában elegendő a tünetek ellenőrzésére a lokalizált típusú Darier-kór alacsony súlyossága miatt . Esetünkben a helyi kortikoszteroidok krónikus alkalmazásával összefüggő mellékhatások csökkentése érdekében (különösen egy elzáródott területen, például a mell alatt és a hónaljban) a helyi kortikoszteroidok alkalmazását heti 2 napra korlátoztuk. A korábban említett kezelési intézkedésekkel kontrollált betegségben szenvedő betegeknél a tünetek fennállása esetén a helyi retinoidok, például a tretinoin 0,05%-os krém, az adapalén 0,1%-os krém vagy a tazarotén 0,05%-os krém használata javasolt, amelyet naponta egyszer alkalmaznak az érintett területre . Számos esetleírás kimutatta, hogy a tazarotén gél hatékonyabb, mint más helyi retinoidok . Ebben az esetben azonban 0,01%-os tretinoin krémet használtak, mert az kevésbé okoz irritációt.

A Darier-kór lokalizált típusainak egyéb kezelési lehetőségei közé tartoznak a lokális keratolitikus szerek, például a szalicilsav és a tejsav, amelyek a hyperkeratózis csökkentésével javíthatják az elváltozásokat. Ezenkívül az antiszeptikus oldatok (mint a triklozán és az összehúzószerek) és a helyi antibiotikumok (beleértve a fuzidinsavat és a mupirocin) hatékonyan csökkentik a másodlagos bakteriális kolonizációt és a rossz szagot . Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az 5-fluorouracil, a kalcineurin-inhibitorok és a szintetikus D3-vitamin-analógok kezelési alternatíváknak tekinthetők .

A szisztémás retinoidok, mint az izotretinoin és az acitretin, a leghatékonyabb kezelési módok a Darier-kór generalizált típusaiban . Egyéb szisztémás terápiák közé tartozik a ciklosporin és az orális fogamzásgátlók . A Darier-kórról szóló legújabb esetjelentések szerint a doxiciklin is hatásos . Ez a gyógyszer egyszerre kelátképző és segíti a kalciumot a membránokon való áthaladásban, ami korrigálhatja a sejtek kalcium-egyensúlyhiányát.

A Darier-kór tartósan fennálló, lokalizált típusa esetén, amely ellenáll a hagyományos kezelésnek, a sebészeti beavatkozások is lehetőséget jelenthetnek. Ezek a beavatkozások közé tartozik a sebészi kimetszés, az elektrosebészet, a dermabrázió, a lézeres abláció, a fotodinamikus vagy elektronsugaras terápia és a botulinum toxin injekciója, különösen a túlzott izzadással küzdő betegnél . Krakowski és munkatársai 2015-ben sikeresen kezeltek egy tizenéves fiút szegmentális Darier-kórral, ablációs frakcionált lézeres újrafelszínezéssel. Bár azonban a sebészeti beavatkozások számos beteg esetében előnyösek lehetnek, előfordulhatnak kiújulások.

Páciensünknél kedvező eredményeket tapasztaltak mind a lefekvés előtti napi egyszeri 0,01%-os tretinoinkrém, mind a heti 2 napon át napi egyszeri 1%-os hidrokortizonkrém alkalmazásával. Így az alacsony hatású lokális kortikoszteroidok heti 2 napon át történő alkalmazása segíthet az irritáció kockázatának csökkentésében és a viszketés enyhítésében, alacsony vagy mellékhatások nélkül. A kezelés jól tolerálható volt, a betegséget kiválóan kontrollálták.

Következtetés

A szegmentális Darier-kór egy ritka öröklődő autoszomális domináns rendellenesség. Ezért fontos a vonalas eloszlású keratóros papuláris elváltozások differenciáldiagnózisa. Továbbá a szegmentális Darier-kór diagnózisa, különösen a kiváltó tényezők okozta exacerbáció megfigyelésekor, a késői megjelenési életkor miatt nem zárható ki. Ezért a végső diagnózis megerősítése érdekében minden gyanús elváltozásnál szövettani vizsgálatot kell végezni. Az 1. típusú szegmentális Darier-betegség kezelése ebben a vizsgálatban megfontolandó, mivel kiváló terápiás eredménnyel, de mellékhatások nélkül jár.

Etikai nyilatkozat

A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végeztük. A beteg írásos, tájékozott beleegyezését a jelentés közzétételéhez, beleértve a képeket is, beszereztük.

Érdekütközéssel kapcsolatos nyilatkozat

A szerzőknek nincs bejelenteni való összeférhetetlensége.

Finanszírozási források

Ez a tanulmány nem részesült finanszírozásban.

A szerzők hozzájárulása

S.A. végezte a biopsziát, diagnosztizálta és kezelte a beteget, ezért őt tekintjük első szerzőnek. A beteg továbbra is S.A. konzultációját keresi fel bőrgyógyászati klinikáján. Ezenkívül S.A. elsősorban a folyóirattal való kommunikációért felelős a kéziratok benyújtása, a szakértői értékelés és a publikációs folyamat során. S.A., D.A. és A.B. hozzájárult a vizsgálat tervezéséhez, valamint az adatok elemzéséhez és értelmezéséhez. Ezenkívül átdolgozták a kéziratot a releváns szellemi tartalom szempontjából, és jóváhagyták a végleges változatot. Végül ők felelnek azért, hogy a munka bármely részének pontosságával vagy integritásával kapcsolatos kérdéseket megfelelően kivizsgálják és megoldják. Valamennyi szerző jelentősen hozzájárult a tanulmányhoz, elolvasták és jóváhagyták a kézirat végleges változatát.

A szerző elérhetőségei

Cikk / Publikáció adatai

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Ez a cikk a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC) licenc alatt áll. A kereskedelmi célú felhasználáshoz és terjesztéshez írásos engedély szükséges. Gyógyszeradagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerválasztás és adagolás megfeleljen a megjelenés időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányzati szabályozás változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer. Jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) sajátjai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő bármilyen személyi vagy vagyoni kárért.