Type 1 Segmental Darier Disease: Case Report and Discussion of the Treatment Options

Abstract

Darierin tauti on harvinainen autosomaalinen dominantti genodermatoosi, ja sen aiheuttaa mutaatio geenissä, joka koodaa endoplasmisen retikulumin kalvokalvopumpun Ca2+-ATPaasi tyyppi 2:ta, mikä johtaa heikentyneeseen solujen väliseen tarttumiseen. Lisäksi tälle tilalle on ominaista useat keratoottiset rasvaiset papulat, joilla on seborrooinen jakauma, ja sitä pahentavat lämpö- ja aurinkoaltistus, hikoilu ja kitka. Toisinaan siihen voi liittyä kynsien poikkeavuuksia, ja se voi koskettaa myös limakalvoja. Yksipuolinen segmentaalinen Darierin tauti on harvinainen muunnos, jolle on ominaista eryteemisten keratoottisten papuloiden yksipuolinen puhkeaminen, johon ei liity muita sairauksia. Tässä raportoimme tyypin 1 segmentaalisen Darierin taudin tapauksesta. Lisäksi käsitellään pääpiirteitä ja hoitovaihtoehtoja.

© 2020 Tekijä(t). Julkaisija: S. Karger AG, Basel

Introduction

Darierin tauti, josta käytetään myös nimitystä Darier-Whiten tauti tai follikulaarinen keratoosi, kuvattiin ensimmäisen kerran itsenäisesti Darierin ja Whiten toimesta vuonna 1889 . Se on harvinainen autosomaalinen dominantti sairaus, jonka esiintyvyys on noin 1:30 000-1:100 000 . Uusien tapausten 10-vuotinen esiintyvyys on noin 4 miljoonaa . Lisäksi sairaus koskee yhtä lailla sekä miehiä että naisia. Darierin taudin oireet ilmaantuvat yleensä kahden ensimmäisen elinvuosikymmenen aikana, ja oireet puhkeavat pahimmillaan murrosiässä.

Sairauden kliinisiin piirteisiin kuuluvat moninaiset keratoottiset papulat, jotka voivat liittyä plakkeihin pääasiassa vartalon, päänahan (erityisesti sen reunojen), otsan ja taivutusten seborrooalaisilla alueilla.

Noin 10 %:lla Darierin tautia sairastavista potilaista on erilaisia paikallisia leesioita, jotka ovat esimerkiksi toispuoleisia, suoraviivaisia, lohkottuja ja zosterimuotoisia . Segmentaalinen Darierin tauti luokitellaan kahteen fenotyyppiin, nimittäin tyyppiin 1, joka johtuu ATP2A2-geenin postzygoottisesta mutaatiosta embryogeneesin aikana, mikä johtaa ihon mosaiikkimaiseen osallisuuteen, ja tyyppiin 2, jota esiintyy potilailla, joilla on yleistynyt Darierin tauti ja joilla on ylimääräinen postzygoottinen mutaatio ATP2A2:n muissa alleeleissa . Tässä raportoimme harvinaisen kliinisesti ja histopatologisesti vahvistetun tyypin 1 segmentaalisen Darierin taudin tapauksen.

Tapausselostus

Laitoksemme ihotautipoliklinikalle tuli 35-vuotias nainen, jolla oli ollut vasemmassa rinnassa useita kutiavia ihomuutoksia viimeisten viiden vuoden ajan. Hänen oireitaan pahensi yleensä altistuminen korkeille ympäristön lämpötiloille. Näin ollen vauriot pahenivat kesällä, ja ne saattoivat taantua muina vuodenaikoina. Vaurioiden määrä lisääntyi ajan myötä, ja ne ulottuivat vasempaan kainaloon. Potilaalla ei kuitenkaan ollut yhtään perheenjäsentä, jolla olisi ollut samankaltaisia leesioita.

Paikallisessa ihotutkimuksessa vasemmassa rinnassa todettiin joukko normokromisia ja ruskehtavia keratoottisia papuloita, jotka olivat lineaarisesti levinneet vasemmanpuoleiseen kainaloon asti (kuvat 1a-c). Muita poikkeavuuksia ei kuitenkaan havaittu. Päänahan, kynsien ja limakalvojen tutkimuksessa ei havaittu mitään poikkeavaa. Yleiset fyysiset ja systeemiset tutkimukset eivät olleet merkittäviä. Kaikki rutiinitutkimuslöydökset ja laboratorioparametrit olivat normaalialueilla.

Vasemman rinnan leesiosta otettiin rei’itysbiopsia, ja näytteestä tehtiin histopatologinen tutkimus, jossa havaittiin hyperkeratoosia, akantoosia, silmiinpistävää suprabasaalista akantolyysiä ja dyskeratoosia (basofiilisia soluja, joissa oli suuret tumat ja paranucleaarinen halo sekä dyskeratoottisia soluja, mukaan lukien rakeet ja korpirondit) (kuvio 2 a, b).

Potilaalla diagnosoitiin kliinisen esityksen ja histopatologisten tutkimustulosten perusteella tyypin 1 segmentaalinen Darierin tauti. Lisäksi häntä ohjeistettiin välttämään kitkaa, ja hoito 0,01-prosenttisella tretinoiinivoiteella kerran päivässä ennen nukkumaanmenoa ja 1-prosenttisella hydrokortisonivoiteella kerran päivässä kahtena päivänä viikossa johti leesioiden merkittävään kliiniseen häviämiseen yhden kuukauden kuluessa (Kuva 3a, b). Potilasta seurattiin ihotautien poliklinikalla 2 vuoden ajan, eikä uusiutumista havaittu.

Keskustelu

Darierin tauti on autosomaalinen dominoiva sairaus, jolle on ominaista symmetrinen keratoottisten punertavanruskeiden kuorellisten papuloiden ja plakkien puhkeaminen, joilla on seborrooinen jakauma pääasiassa vartalossa. Lisäksi joillakin henkilöillä esiintyy lievää osallistumista intertriginoosien alueille. Tyypilliset kynsimuutokset, kuten valkoiset ja punaiset pitkittäiset kaistaleet, pitkittäiset kynsiharjut ja V:n muotoinen lovi kynnen vapaassa reunassa (joka on Darierin taudin patognomoninen löydös), voivat antaa tärkeää diagnostista tietoa. Muita Darierin taudin piirteitä ovat palmoplantaariset kuopat ja valkeat suun limakalvopapulit, joissa on keskeinen painauma (mukulakivimäinen ulkonäkö). Noin 70 prosentilla potilaista Darierin taudin ensimmäiset vauriot ilmaantuvat tyypillisesti 6-20 vuoden iässä ja saavuttavat huippunsa murrosiän aikana. Tässä tapauksessa potilas sai kuitenkin oireet ensimmäisen kerran 30-vuotiaana. Näin ollen tilaa voidaan pitää myöhään alkavana Darierin tautina.

Darierin taudin patogeneesi korreloi kromosomissa 12 sijaitsevan ATP2A2-geenin mutaatioihin, jotka johtavat endoplasmisen retikulumin Ca2+-ATPaasin (SERCA2) toimintahäiriöön, jolla on olennainen rooli solunsisäisessä kalsium-signaalinsiirrossa. Nämä mutaatiot johtavat kalsium-ATPaasi-pumpun poikkeavuuksiin ja aiheuttavat näin ollen ennenaikaista keratinisaatiota ja akantolyysiä solujen välisen adheesion menetyksen vuoksi.

Historiallisesti Darierin taudin kuvasivat ensimmäisen kerran Darier ja White vuonna 1889. Darierin taudin paikallisesta muodosta kertoi ensimmäisen kerran Kreibich vuonna 1906. Sen uskottiin kuitenkin johtuvan postzygoottisesta somaattisesta mutaatiosta ATP2A2-geenissä . Tälle muunnokselle on usein ominaista, että perhehistoria ja muut tyypilliseen Darierin tautiin liittyvät piirteet puuttuvat . Kirjallisuudessa kirjattujen tapausten tapaan tyypin 1 segmentaalista Darierin tautia sairastavalla potilaallamme oli ihomuutoksia, jotka rajoittuivat tietylle alueelle, eikä hänen perheenjäsenillään ollut vastaavia oireita.

Darierin taudin laukaisevia tekijöitä ovat muun muassa auringolle altistuminen, kuumuus, hikoilu, kitka tai infektio . Potilaallamme oli samanlaisia pahentavia tekijöitä kuin kirjallisuudessa esitetyt. Litiumkarbonaatin ja kalsiumkanavasalpaajien käyttö on myös tekijä, joka voi aiheuttaa Darierin taudin puhkeamisen . Tähän tilaan liittyy yleisesti neuropsykiatrisia poikkeavuuksia, kuten epilepsiaa, mielialahäiriöitä, psykooseja ja henkistä vajaatoimintaa . Hiljattain, vuonna 2019, Cederlöf ym. tekivät väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen arvioidakseen Darierin taudin ja tyypin 1 diabetes mellituksen välistä yhteyttä, ja tässä tutkimuksessa todettiin, että Darierin tautia sairastavilla potilailla oli lähes kaksinkertainen riski sairastua tyypin 1 diabetekseen verrattuna väestöön yleensä . Darierin taudin segmentaaliseen muotoon ei kuitenkaan yleensä liity mitään systeemisiä sairauksia, kuten meidän tapauksessamme.

Kaikilla Darierin taudin tyypeillä on samanlaiset histopatologiset piirteet. Segmentaalinen ja yleistynyt Darierin tauti ovat histologisesti erottamiskelvottomia; molemmille tiloille on ominaista papillomatoottinen epidermaalinen hyperplasia, johon yhdistyy fokaalinen epidermaalinen akantolyysi ja dyskeratoosi. Akantolyysi on todennäköisemmin suprabasaalinen, ja dyskeratoottisia soluja havaitaan kahta erilaista tyyppiä, nimittäin korpirondit ja rakeet. Corps-rondit ovat suuria, pyöreitä akantolyyttisiä keratinosyyttejä, joilla on tummat tumat, joita ympäröi kirkkaan vaaleanpunainen, tiivistyneen keratiinin reunus, ja ne sijaitsevat yleensä selkärangattomassa kerroksessa. Jyvät taas ovat litteitä soluja, jotka koostuvat kirkkaan vaaleanpunaisesta tiivistyneestä keratiinista ja hyvin ohuesta tummasta ydinjäännöksestä, ja ne sijaitsevat yleensä sarveiskerroksessa. Potilaamme ihobiopsian tulokset olivat samankaltaisia kuin aiemmissa tutkimuksissa.

Tapauksessamme Hailey-Haileyn tauti (familiaalinen hyvänlaatuinen pemfigus) on tärkeä erotusdiagnoosi. Darierin taudista ja Hailey-Haileyn taudista puhutaan usein yhdessä, koska ne ovat etiopatologisilta ominaisuuksiltaan samankaltaisia. Molemmat sairaudet ovat autosomaalisesti dominantisti periytyviä genodermatooseja, jotka johtuvat epänormaalista epidermiksen kalsiumhomeostaasista. Darierin tauti johtuu kromosomissa 12q23-24.1 sijaitsevan ATP2A2-geenin mutaatioista. Hailey-Haileyn tauti puolestaan johtuu kromosomissa 3q21-24 sijaitsevan ATP2C1-geenin mutaatioista. Lisäksi tapauksessamme esiintyneen Darierin taudin ja Hailey-Haileyn taudin välillä oli samankaltaisuuksia, mukaan lukien vauriokohdat (kainalo ja intertriginous-alueet) sekä lämpöaltistuksen, hikoilun ja sekundaaristen infektioiden aiheuttama oireiden paheneminen.

Tapauksessamme esiintymisikä sen sijaan oli 30 vuotta. Hailey-Haileyn taudissa alkamisikä on kuitenkin usein aikaisempi. Potilaamme valitti kutinaa taudin pahenemisvaiheessa. Kutina voi kuitenkin olla harvinaisempaa Hailey-Haileyn taudissa.

Histopatologinen tutkimus voi erottaa Darierin taudin Hailey-Haileyn taudista. Darierin taudille on ominaista akantoliittiset dyskeratoottiset solut (jyvät ja korpirondit), joita havaittiin tapauksessamme. Hailey-Haileyn taudille on kuitenkin ominaista epätäydellinen akantolyysi, joka johtaa ränsistyneen tiiliseinän ulkonäköön.

Tyypin 1 segmentaaliselle Darierin taudille ei ole olemassa hoito-ohjetta tai erityistä hoitoa. Tärkein hoidon tavoite on oireiden hallinta ja elämänlaadun parantaminen. Kirjallisuuden perusteella käyttäytymistoimenpiteet, kuten laukaisevien tekijöiden välttäminen, hygienian parantaminen, puuvillavaatteiden käyttäminen, pehmentävien aineiden ja aurinkovoiteen säännöllinen käyttö (erityisesti kesällä) sekä ajoittainen keskivahvojen paikalliskortikosteroidien käyttö, ovat yleensä riittäviä oireiden hallitsemiseksi paikallisen Darierin taudin tyypin vähäisen vaikeusasteen vuoksi . Meidän tapauksessamme paikallisen kortikosteroidin krooniseen käyttöön liittyvien haittavaikutusten vähentämiseksi (erityisesti tukkeutuneella alueella, kuten rintojen ja kainaloiden alla) paikallisen kortikosteroidin käyttö rajoitettiin kahteen päivään viikossa. Potilaille, joiden sairaudet ovat hallinnassa aiemmin mainituilla hoitotoimenpiteillä, suositellaan oireiden jatkuessa paikallisesti käytettävien retinoidien, kuten 0,05-prosenttisen tretinoiinivoiteen, 0,1-prosenttisen adapaleenivoiteen tai 0,05-prosenttisen tatsaroteenivoiteen, käyttöä, jota levitetään sairastuneelle alueelle kerran päivässä . Useat tapausselostukset ovat osoittaneet, että tatsaroteenigeeli on tehokkaampi kuin muut paikallisesti käytettävät retinoidit . Tässä tapauksessa käytettiin kuitenkin 0,01-prosenttista tretinoiinivoidetta, koska se aiheuttaa vähemmän ärsytystä.

Muihin hoitovaihtoehtoihin Darierin taudin paikallisiin tyyppeihin kuuluvat paikallisesti käytettävät keratolyyttiset aineet, kuten salisyylihappo ja maitohappo, jotka voivat parantaa leesioita vähentämällä hyperkeratoosia. Lisäksi antiseptiset liuokset (kuten triklosaani ja adstringentit) ja paikalliset antibiootit (mukaan lukien fusidiinihappo ja mupirosiini) vähentävät tehokkaasti sekundaarista bakteerikolonisaatiota ja pahanhajua . Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että 5-fluorourasiilia, kalsineuriinin estäjiä ja synteettistä D3-vitamiinianalogia pidetään hoitovaihtoehtoina .

Systeemiset retinoidit, kuten isotretinoiini ja asetretiini, ovat tehokkaimpia hoitomuotoja yleistyneissä Darierin tautityypeissä . Muita systeemisiä hoitomuotoja ovat siklosporiini ja suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet . Viimeaikaiset Darierin tautia koskevat tapausselostukset osoittivat, että myös doksisykliini oli tehokas . Tämä lääkitys sekä kelatoi että auttaa kalsiumia läpäisemään kalvoja, mikä voi korjata solujen kalsiumepätasapainon.

Kirurgiset toimenpiteet voivat olla vaihtoehto Darierin taudin sitkeässä paikallistyypissä, joka on vastustuskykyinen tavanomaiselle hoidolle. Näitä toimenpiteitä ovat kirurginen poisto, sähkökirurgia, dermabrasio, laserablaatio, fotodynaaminen tai elektronisuihkuhoito ja botuliinitoksiinin injektio erityisesti potilaalle, jolla on liiallista hikoilua . Vuonna 2015 Krakowski et al. hoitivat menestyksekkäästi teini-ikäistä poikaa, jolla oli segmentaalinen Darierin tauti, käyttämällä ablatiivista fraktionaalista laserpintakäsittelyä. Vaikka kirurgiset toimenpiteet voivat kuitenkin olla hyödyllisiä useille potilaille, uusiutumista voi esiintyä.

Potilaallamme havaittiin suotuisia tuloksia käyttämällä sekä 0,01 %:n tretinoiinivoidetta kerran päivässä ennen nukkumaanmenoa että 1 %:n hydrokortisonivoidetta kerran päivässä 2 päivänä viikossa. Näin ollen matalapotentiaalisten paikalliskortikosteroidien käyttö kahtena päivänä viikossa saattaa auttaa vähentämään ärsytysriskiä ja lievittämään kutinaa vähäisin sivuvaikutuksin tai ilman sivuvaikutuksia. Hoito oli hyvin siedetty ja tauti oli erinomaisesti hallinnassa.

Johtopäätökset

Segmentaalinen Darierin tauti on harvinainen perinnöllinen autosomaalinen dominantti sairaus. Näin ollen keratoottisten papulaaristen leesioiden, joilla on lineaarinen jakauma, erotusdiagnostiikka on tärkeää. Lisäksi segmentaalisen Darierin taudin diagnoosia ei pitäisi sulkea pois erityisesti silloin, kun havaitaan laukaisevien tekijöiden aiheuttamaa pahenemisvaihetta, koska taudin esiintymisikä on myöhäinen. Näin ollen kaikki epäillyt vauriot olisi tutkittava histopatologisesti lopullisen diagnoosin vahvistamiseksi. Tyypin 1 segmentaalisen Darierin taudin hoitoa tässä tutkimuksessa tulisi harkita, koska sillä on erinomaiset hoitotulokset, mutta ei haittavaikutuksia.

Eettinen lausunto

Tutkimus tehtiin Helsingin julistuksen mukaisesti. Potilaalta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus tämän raportin julkaisemiseen, kuvat mukaan lukien.

Eriintäristiriitoja koskeva lausunto

Tekijöillä ei ole ilmoitettavaa eturistiriitoja.

Rahoituslähteet

Tälle tutkimukselle ei ole myönnetty rahoitusta.

Tekijöiden kontribuutiot

S.A. suoritti biopsian sekä diagnosoi ja hoiti potilaan; näin ollen häntä pidetään ensimmäisenä kirjoittajana. Potilas hakeutuu edelleen S.A:n vastaanotolle hänen ihotautipoliklinikalleen. Lisäksi S.A. vastaa ensisijaisesti yhteydenpidosta lehden kanssa käsikirjoitusten lähettämisen, vertaisarvioinnin ja julkaisuprosessin aikana. S.A., D.A. ja A.B. osallistuivat tutkimuksen suunnitteluun sekä tietojen analysointiin ja tulkintaan. Lisäksi he tarkistivat käsikirjoituksen olennaisen älyllisen sisällön osalta ja hyväksyivät lopullisen version. Lopuksi he ovat vastuussa siitä, että työn minkä tahansa osan tarkkuuteen tai eheyteen liittyvät kysymykset tutkitaan ja ratkaistaan asianmukaisesti. Kaikki kirjoittajat osallistuivat merkittävästi tähän tutkimukseen, ja he ovat lukeneet ja hyväksyneet käsikirjoituksen lopullisen version.

Tekijän yhteystiedot

Artikkeli / Julkaisun tiedot

Open Access -lisenssi / Lääkkeiden annostelu / Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Nimeä-Ei-Kaupallinen 4.0 Kansainvälinen Lisenssi (CC BY-NC). Käyttö ja jakelu kaupallisiin tarkoituksiin edellyttää kirjallista lupaa. Lääkkeen annostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke. Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja tekijöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa viitatuista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.