Introduzione
La bile è una soluzione acquosa fisiologica prodotta e secreta dal fegato. È composta principalmente da sali biliari, fosfolipidi, colesterolo, bilirubina coniugata, elettroliti e acqua. La bile viaggia attraverso il fegato in una serie di dotti, uscendo infine attraverso il dotto epatico comune. La bile scorre attraverso questo condotto nella cistifellea, dove viene concentrata e immagazzinata. Quando viene stimolata dall’ormone colecistochinina (CCK), la cistifellea si contrae, spingendo la bile attraverso il dotto cistico e nel dotto biliare comune. Contemporaneamente, lo sfintere di Oddi si rilassa, permettendo alla bile di entrare nel lume duodenale. Anche l’ormone secretina gioca un ruolo importante nel flusso della bile nell’intestino tenue. Stimolando le cellule dei dotti biliari e pancreatici a secernere bicarbonato e acqua in risposta alla presenza di acido nel duodeno, la secretina espande efficacemente il volume della bile che entra nel duodeno. Nell’intestino tenue, gli acidi biliari facilitano la digestione e l’assorbimento dei lipidi. Solo il 5% circa di questi acidi biliari vengono alla fine escreti. La maggior parte degli acidi biliari sono efficacemente riassorbiti dall’ileo, secreti nel sistema venoso portale e restituiti al fegato in un processo noto come ricircolo enteroepatico.
Formazione
Bile
La bile è prodotta dagli epatociti ed è poi modificata dai colangiociti che rivestono i dotti biliari. La produzione e la secrezione della bile richiedono sistemi di trasporto attivo all’interno degli epatociti e dei colangiociti, oltre a un albero biliare strutturalmente e funzionalmente intatto. Inizialmente, gli epatociti producono la bile secernendo bilirubina coniugata, sali biliari, colesterolo, fosfolipidi, proteine, ioni e acqua nei loro canaliculi (tubuli sottili tra epatociti adiacenti che alla fine si uniscono per formare i dotti biliari). La membrana canalicolare dell’epatocita è il principale apparato secretorio della bile che contiene gli organelli intracellulari, il citoscheletro dell’epatocita e le proteine trasportatrici. Le proteine trasportatrici nella membrana canalicolare trasportano l’acido biliare e gli ioni. Le proteine trasportatrici che si trovano all’interno della membrana canalicolare usano energia per secernere molecole nella bile contro i gradienti di concentrazione. Attraverso questo trasporto attivo, si formano gradienti osmotici ed elettrochimici. Quando i sali biliari coniugati entrano nel canalicolo, l’acqua segue per osmosi. Il gradiente elettrochimico permette la diffusione passiva di ioni inorganici come il sodio. Il promotore più significativo della formazione della bile è il passaggio dei sali biliari coniugati nel canalicolo biliare. Il flusso totale di bile in un giorno è di circa 600 ml, di cui il 75% deriva dagli epatociti e il 25% dai colangiociti. Circa la metà della componente epatocitaria del flusso biliare (circa 225 ml al giorno) è dipendente dai sali biliari, e la restante metà è indipendente dai sali biliari. Soluti osmoticamente attivi come il glutatione e il bicarbonato promuovono il flusso biliare indipendente dai sali biliari.
I canalicoli svuotano la bile in dotti o colangioli o canali di Hering. I dotti si collegano con i dotti biliari interlobulari, che sono accompagnati da rami della vena porta e dell’arteria epatica formando triadi portali. La bile viene successivamente modificata dalle cellule epiteliali duttili mentre passa attraverso l’albero biliare. Queste cellule, note come colangiociti, diluiscono e alcalinizzano la bile attraverso processi di assorbimento e secrezione regolati dagli ormoni. I colangiociti hanno recettori che modulano il flusso biliare duttile ricco di bicarbonato, che è regolato dagli ormoni. Questi recettori includono i recettori per la secretina, la somatostatina, il regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) e lo scambiatore cloruro-bicarbonato. Per esempio, quando la secretina stimola i recettori nel colangiocita, si avvia una cascata che attiva il canale del cloruro CFTR e permette lo scambio di bicarbonato con il cloruro. Al contrario, la somatostatina inibisce la sintesi di cAMP all’interno dei colangiociti, causando l’effetto opposto. Mentre la bombesina, il polipeptide intestinale vasoattivo, l’acetilcolina e la secretina aumentano il flusso biliare, la somatostatina, la gastrina, l’insulina e l’endotelina lo inibiscono.
Acidi biliari
Il catabolismo del colesterolo da parte degli epatociti porta alla sintesi dei due principali acidi biliari primari, l’acido colico e l’acido chenodeossicolico. Questo processo coinvolge più fasi, con il colesterolo 7alfa-idrossilasi che agisce come enzima limitante. Gli acidi biliari primari subiscono la deidrossilazione da parte dei batteri nell’intestino tenue, formando gli acidi biliari secondari acido desossicolico e acido litocholico, rispettivamente. Sia gli acidi biliari primari che quelli secondari sono coniugati dal fegato con un amminoacido, glicina o taurina. Gli acidi biliari coniugati sono noti come sali biliari. I sali biliari inibiscono il colesterolo 7alfa-idrossilasi, diminuendo la sintesi degli acidi biliari. Nonostante la maggiore solubilità in acqua dei sali biliari, sono molecole complessivamente anfipatiche. Questa proprietà critica permette loro di emulsionare efficacemente i lipidi e di formare micelle con i prodotti della digestione dei lipidi. Il pool di acidi biliari è mantenuto principalmente attraverso la circolazione enteroepatica e, in piccola misura (circa il 5%), dalla sintesi epatica di acidi biliari, a condizione che la perdita fecale giornaliera di acidi biliari non superi il 20% del pool.