The GABAA receptor is the major molecular target for the action of many drugs in the brain
Amble these are benzodiazepines, intravenous and volatile anesthetics and possibly ethanol. I siti di legame dei recettori delle benzodiazepine si coprono con i siti di legame del GABA. Inoltre, i recettori delle benzodiazepine sono immunoprecipitati con anticorpi che sono stati sviluppati per riconoscere la proteina contenente il sito di legame al GABA. Questo indica che il recettore delle benzodiazepine è parte integrante del complesso recettore GABAA-canale Cl.
Gli agonisti benzodiazepinici rappresentano il più recente gruppo di agenti della classe generale dei farmaci depressivi, che comprende anche i barbiturici, che mostrano attività anticonvulsivante, ansiolitica e sedativa-ipnotica. Esempi ben noti sono il diazepam e il clordiazepossido, che spesso vengono prescritti per i loro effetti ansiolitici. Il meccanismo d’azione degli agonisti benzodiazepinici è quello di migliorare la trasmissione GABAergica. Da studi elettrofisiologici, è noto che queste benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura dei canali in risposta al GABA, rendendo così conto delle loro azioni farmacologiche e terapeutiche. Inoltre, il sito delle benzodiazepine è accoppiato allostericamente ai siti dei barbiturici e delle picrotossine. I recettori delle benzodiazepine sono eterogenei rispetto all’affinità per alcuni ligandi. Un’ampia varietà di nonbenzodiazepine, come le β-carboline, i ciclopirroloni e le imidazopiridine, si legano anche al sito delle benzodiazepine.
I barbiturici comprendono un’altra classe di farmaci comunemente usati terapeuticamente per l’anestesia e il controllo dell’epilessia. Il fenobarbital e il pentobarbital sono due dei barbiturici più comunemente usati. Il fenobarbital è stato usato per trattare i pazienti con epilessia dal 1912. Il pentobarbital è anche un anticonvulsivo, ma ha effetti collaterali sedativi. I barbiturici a concentrazioni farmacologiche aumentano allostericamente il legame delle benzodiazepine e del GABA ai loro rispettivi siti di legame. Le misure dei tempi medi di apertura dei canali mostrano che i barbiturici agiscono aumentando la proporzione dei canali che si aprono allo stato aperto più lungo (9 msec) mentre riducono la proporzione che si apre agli stati aperti più brevi (1 e 3 msec), con un conseguente aumento complessivo del tempo medio di apertura dei canali e del flusso di Cl-.
I bloccanti dei canali, come il composto convulsivo picrotoxin, causano una diminuzione del tempo medio di apertura dei canali. La picrotossina funziona spostando preferenzialmente i canali di apertura allo stato aperto più breve (1 msec). Così, sia la picrotossina che i barbiturici sembrano agire sul processo di gating del canale del recettore GABAA, ma i loro effetti sugli stati aperti sono opposti tra loro. Convulsivi sperimentali come il pentilenetrazolo e il t-butil bicyclophosphorothionate (TBPS) agiscono in modo simile alla picrotossina, impedendo la permeabilità del canale Cl-. L’antibiotico penicillina è un bloccante del canale con una carica negativa netta. Blocca il canale interagendo con i residui di aminoacidi caricati positivamente all’interno del poro del canale, di conseguenza occludendo il passaggio del Cl- attraverso il canale.
Ci sono stati numerosi studi sul ruolo dei recettori GABAA nell’anestesia. Una notevole quantità di prove è stata compilata per suggerire che gli anestetici generali, compresi i barbiturici, i gas volatili, gli steroidi e gli alcoli, migliorano la conduttanza Cl mediata da GABA. Una corretta valutazione di questo fenomeno richiede non solo un saggio comportamentale di anestesia, ma anche modelli in vitro per lo studio della funzione del recettore. A questo proposito, non solo i metodi elettrofisiologici ma anche le misure neurochimiche del flusso di Cl- e il legame del ligando sono stati utili. Per esempio, esiste una forte correlazione positiva tra le potenze anestetiche e la stimolazione del GABA-mediato Cl- uptake. Questo è visto con barbiturici e anestetici in altre classi chimiche.
Comparazione di canali ionici ligando-gated che variano in sensibilità alla modulazione anestetico, utilizzando la chimera e sito-diretto approccio mutagenesi, ha identificato due aminoacidi nei domini membrana-spanning che sono critici per la sensibilità anestetico. Sono state riportate prove dirette dell’aumento dell’etanolo della funzione dei recettori GABAA, misurata con tecniche elettrofisiologiche o flusso di Cl mediato da agonisti. La somiglianza tra le azioni dell’etanolo e dei farmaci sedativi come le benzodiazepine e i barbiturici che potenziano l’azione del GABA suggerisce che l’etanolo può esercitare alcuni dei suoi effetti potenziando la funzione dei recettori GABAA. Il potenziamento dell’etanolo della funzione dei recettori GABAA sembra dipendere dal tipo di cellula testata e dal metodo di dosaggio. Questo suggerisce che l’interazione dell’etanolo può essere specifica per certi sottotipi di recettori e/o che può essere un’azione indiretta.