C’è un ruolo per la stimolazione del nervo vago nel trattamento del disturbo post-traumatico da stress?

Il disturbo post-traumatico da stress (PTSD) si sviluppa in individui che sono stati esposti a un trauma e di conseguenza soffrono di angoscia o compromissione funzionale per almeno 1 mese. I sintomi includono sentimenti di rivivere l’evento traumatico, evitando i ricordi del trauma, ansia ed eccitazione aumentati, e pensieri o sentimenti negativi. I recenti disastri naturali, le sparatorie di massa, gli attacchi terroristici e le città sotto assedio si aggiungono al peso globale del PTSD che, secondo uno studio del 2017, colpisce il 4-6% della popolazione globale, anche se la maggior parte dei traumi sono legati a incidenti e violenza sessuale o fisica. Purtroppo, non esiste una cura nota, e i trattamenti attuali non sono efficaci per tutti i pazienti. Un gruppo di lavoro di psicofarmacologia PTSD ha recentemente pubblicato la sua dichiarazione di consenso che chiede un’azione immediata per affrontare la crisi nel trattamento del PTSD, citando tre preoccupazioni principali. In primo luogo, solo due farmaci (sertralina e paroxetina) sono approvati dalla FDA statunitense per il trattamento del PTSD. Questi farmaci riducono la gravità dei sintomi ma non possono produrre una remissione completa dei sintomi. La seconda preoccupazione è legata alla polifarmacia. Ai pazienti con PTSD vengono prescritti farmaci per affrontare ciascuno dei loro molti sintomi unici e diversi, tra cui ansia, difficoltà a dormire, disfunzioni sessuali, depressione e dolore cronico, con insufficienti indagini empiriche sulle interazioni tra farmaci. L’alta comorbidità tra PTSD e dipendenza fornisce ulteriori sfide per le farmacoterapie. La terza grande preoccupazione è la mancanza di progressi nel trattamento del PTSD; nessun nuovo farmaco è stato approvato dal 2001.

Andando oltre il sollievo dei sintomi, l’approccio ‘gold standard’ focalizzato sul trauma per trattare la patologia del PTSD è la terapia basata sull’esposizione, dove i pazienti sono esposti ai ricordi del trauma fino a quando non imparano ad associare questi spunti alla sicurezza. Anche se ci sono buone prove di efficacia con questo approccio, non tutti i pazienti rispondono pienamente alla terapia. La terapia di esposizione dipende dal processo di estinzione della memoria della paura condizionata, che viene superata da una nuova memoria che si sviluppa attraverso ripetute esposizioni. I pazienti con disturbi d’ansia e PTSD mostrano menomazioni nella loro capacità di estinguere le paure condizionate, il che potrebbe contribuire allo sviluppo dei disturbi e può interferire con il progresso della terapia. Poiché la memoria del trauma non viene persa ma, piuttosto, i miglioramenti attraverso la terapia dipendono da nuove associazioni apprese che competono con le associazioni traumatiche, l’equilibrio delle due memorie può spostarsi nel tempo, portando a ricadute. Altre sfide includono la difficoltà di riconoscere ed estinguere la paura di tutti gli stimoli condizionati, e un alto tasso di abbandono, che non è sorprendente dato che l’evitamento è uno dei sintomi del PTSD.

Molti laboratori di ricerca sugli animali hanno fatto sforzi per sviluppare trattamenti aggiuntivi per accelerare o migliorare gli effetti delle terapie basate sull’esposizione. Un lavoro pionieristico condotto da Michael Davis ha dimostrato che la somministrazione del farmaco di potenziamento cognitivo d-cicloserina prima di esporre i ratti a spunti condizionati non rinforzati ha migliorato l’estinzione, e lui e i suoi colleghi hanno successivamente tradotto la scoperta quando hanno scoperto che la d-cicloserina ha anche migliorato gli effetti della terapia di esposizione in pazienti con fobie specifiche. Tuttavia, i risultati degli studi che valutano gli effetti dei potenziatori cognitivi come coadiuvanti della terapia di esposizione sono contrastanti nel caso del PTSD. Una possibile spiegazione è che i farmaci somministrati prima delle sessioni di terapia di esposizione corrono il rischio di rinforzare le associazioni negative se l’esposizione produce ansia. Sono stati provati farmaci ansiolitici, sulla base dell’evidenza che questi farmaci dovrebbero migliorare la tollerabilità e ridurre la risposta d’ansia durante l’esposizione. Tuttavia, i risultati indicano che i farmaci ansiolitici non migliorano gli effetti della terapia di esposizione. Una spiegazione è che la risposta d’ansia è necessaria per il successo della terapia di esposizione perché i pazienti devono imparare a non temere la propria risposta di paura. In alternativa, proprio come lo stress può migliorare la memorizzazione di eventi traumatici, la risposta d’ansia può migliorare il consolidamento della memoria di estinzione. Coerentemente con questo, i farmaci ansiolitici tendono a compromettere il consolidamento della memoria. Un coadiuvante ideale attingerebbe ai meccanismi che migliorano il consolidamento dei ricordi traumatici al fine di promuovere ricordi di estinzione che sono altrettanto forti, il tutto bypassando o evitando la risposta avversa allo stress.

Le prove emergenti suggeriscono che la stimolazione del nervo vago (VNS) può essere un coadiuvante benefico per le terapie basate sull’esposizione attraverso la sua coppia-specifica miglioramento del consolidamento della memoria e della plasticità neurale. L’interesse per il nervo vago (il 10° nervo cranico) come neuromodulatore deriva da diversi decenni di ricerche che indicano che il nervo vago funge da ponte tra il sistema nervoso autonomo periferico e il cervello. Segnala il cervello durante i periodi di attività simpatica aumentata, promuovendo la memorizzazione rapida dei ricordi che sono importanti per la sopravvivenza. Come parte del sistema nervoso parasimpatico, l’attivazione del nervo vago contrasta la risposta simpatica allo stress.

VNS migliora la memoria nei ratti e negli esseri umani, suggerendo che l’associazione VNS con l’esposizione non forzata a spunti condizionati può migliorare il consolidamento della memoria estinzione. Coerentemente con questa ipotesi, abbiamo trovato che VNS migliorato l’estinzione della paura condizionata nei ratti. Ampie prove indicano che VNS promuove la plasticità neurale, soprattutto quando è accoppiato con la formazione, e questo effetto coinvolge VNS modulazione del sistema noradrenergico locus coeruleus. Abbiamo osservato effetti di plasticità nella estinzione-associato corteccia prefrontale infralimbica – percorso amigdala basolaterale dopo l’accoppiamento VNS con l’esposizione a spunti condizionati non rinforzati, suggerendo che VNS-enhanced estinzione può essere robusto, di lunga durata, e meno suscettibile di ricaduta. In uno studio recente, abbiamo scoperto che VNS anche migliorato l’estinzione della paura condizionata in un modello di ratto di PTSD. Questi ratti esprimono molti dei biomarcatori e fenotipi comportamentali che sono associati con PTSD e, soprattutto, sono resistenti all’estinzione della paura condizionata. Abbiamo scoperto che la somministrazione di VNS durante le sessioni di estinzione ha invertito questo danno estinzione e ha impedito il ritorno della paura. VNS-ratto ratti trattati anche eseguito meglio sui test di ansia, eccitazione, evitamento, e le interazioni sociali 1 settimana dopo, indicando che l’inversione della menomazione estinzione tradotto in miglioramenti in altri sintomi PTSD. Inoltre, cronica, non accoppiato VNS, come viene utilizzato nel trattamento dell’epilessia e della depressione, migliorato le prestazioni sulla scala Hamilton Anxiety in alcuni pazienti con disturbi d’ansia, e ridotto il comportamento simile all’ansia nei ratti. Gli effetti della VNS su estinzione nei nostri studi non sono visti quando il VNS viene somministrato 30 min a 1 h dopo l’allenamento. Pertanto, VNS da solo non è sufficiente a ridurre la risposta di paura. Questi risultati suggeriscono che VNS può ridurre l’ansia, ma l’accoppiamento-specifica plasticità e la modulazione della memoria è necessaria per il miglioramento estinzione. I nostri recenti, risultati inediti indicano che i ratti sono più propensi a esplorare le braccia aperte di un labirinto elevato più immediatamente dopo aver ricevuto VNS, suggerendo che VNS produce un effetto ansiolitico acuto. Inoltre, i livelli di corticosterone sono aumentati in modo significativo nei ratti sham-trattati dopo il test sul labirinto elevato più, ma tale aumento non è stato osservato nei ratti trattati con VNS. Questo lavoro dovrebbe essere replicato in altri contesti, ma è un primo passo incoraggiante verso l’identificazione di una terapia aggiuntiva che può migliorare la tollerabilità e l’efficacia nelle terapie basate sull’esposizione.

La FDA statunitense ha approvato VNS come metodo per prevenire le crisi in pazienti con epilessia resistente al trattamento in 1997, e in 2000 per la depressione resistente al trattamento. Il nervo vago innerva il nucleo del tratto solitario, che proietta al locus coeruleus e altre aree corticali limbiche e del proencefalo. VNS aumenta i livelli di monoamine nel cervello e il locus coeruleus svolge un ruolo nella VNS-indotta riduzione delle convulsioni. L’attuale pratica clinica di VNS comporta l’impianto chirurgico di un elettrodo che viene collegato al nervo vago cervicale sinistro attraverso un’incisione nel collo. L’elettrodo è collegato da un cavo che viene scavato sotto la pelle ad un generatore di impulsi che viene impiantato sottocutaneamente nel petto. Complicazioni chirurgiche, come infezioni o effetti sulle corde vocali, si verificano in circa l’1% dei pazienti. Approcci meno invasivi per stimolare il nervo vago possono essere efficaci. Nel XIX secolo, il neurologo James Leonard Corning ha sviluppato dispositivi per stimolare il nervo vago per via transcutanea, mentre comprimeva l’arteria carotidea, e ha osservato una diminuzione della frequenza e della durata delle crisi. Questi non erano studi controllati e Corning abbandonò l’approccio a causa degli effetti collaterali come vertigini e sincope; tuttavia, la VNS transcutanea (t-VNS) ha recentemente riguadagnato lo status di strumento clinico. La stimolazione elettrica non invasiva del vago può essere somministrata per via transcutanea attraverso il ramo auricolare afferente del nervo con elettrodi agganciati alla regione della conca dell’orecchio. Con questa t-VNS lo stimolo elettrico, con un’intensità superiore al rilevamento sensoriale ma inferiore alla soglia del dolore, viene applicato attraverso la pelle al campo recettivo del ramo auricolare. Risultati misti sono stati visti in un recente studio che ha esaminato gli effetti della t-VNS sull’estinzione della paura condizionata nell’uomo e la ricerca clinica sull’uso della t-VNS è limitata, ma sembra essere sicura e ben tollerata. Versioni transcutanee di VNS può fornire i benefici di VNS senza i rischi della chirurgia, tuttavia, t-VNS non è ancora una terapia stabilita e la determinazione della sua efficacia richiede ulteriori indagini.

VNS detiene la promessa come un complemento alle terapie basate sull’esposizione perché migliora il consolidamento della memoria e promuove la plasticità sinaptica, smorzando la risposta allo stress simpatico. Anche se la VNS è stata usata negli esseri umani per oltre due decenni, la pratica di accoppiarla con la terapia di esposizione non è stata testata nei pazienti e molte domande rimangono senza risposta. L’ottanta per cento delle fibre cervicali del nervo vago sinistro sono fibre sensoriali afferenti e studi preclinici sono attualmente in corso per esaminare i contributi relativi del PNS rispetto agli effetti CNS della VNS. Le differenze individuali nel nervo e nello stato di eccitazione possono causare la variabilità degli effetti nei pazienti umani. L’identificazione di un biomarcatore affidabile per gli effetti VNS sarebbe utile per personalizzare i parametri nel trattamento tra gli individui, e può essere utilizzato per valutare la potenziale efficacia dei metodi meno invasivi di stimolare il nervo vago come t-VNS. Infine, resta da determinare se VNS ha un effetto ansiolitico acuto. Secondo il nostro modello, la stimolazione del nervo vago bypassa la risposta simpatica alla minaccia, pur promuovendo la plasticità e il rapido consolidamento dei ricordi di lunga durata. Il ruolo del nervo vago nel sistema nervoso parasimpatico è quello di rallentare la risposta simpatica allo stress. Alcune prove indicano che la VNS cronica riduce l’ansia negli esseri umani e nei ratti. Se la VNS può ridurre immediatamente l’ansia, questo può o non può essere vantaggioso per le terapie basate sull’esposizione. Può interferire con l’opportunità di estinguere la paura della risposta di paura. Al contrario, potrebbe accelerare i progressi e migliorare la compliance, interrompendo l’associazione tra l’esposizione ai segnali del trauma e la risposta condizionata alla paura durante la terapia. Sono attualmente in corso studi per determinare se diversi parametri di stimolazione possono essere utilizzati per dissociare gli effetti di memoria della VNS dagli effetti ansiolitici.

Durante i periodi critici dello sviluppo, il cervello è più plastico di quanto non sia più tardi nella vita. Tuttavia, quando è sotto pressione, il cervello adulto può adattarsi. I ricordi rapidamente immagazzinati e di lunga durata di eventi emotivamente eccitanti sono un esempio di robusta plasticità neurale che può essere realizzata nel cervello adulto. Nel 1890, William James scrisse: “Un’esperienza può essere così eccitante emotivamente da lasciare quasi una cicatrice sui tessuti cerebrali”. La plasticità neurale che sta alla base dei ricordi traumatici può essere adattativa, riducendo la probabilità che un comportamento pericoloso si ripeta. Occasionalmente, i ricordi traumatici hanno conseguenze disadattive, portando a disturbi legati all’ansia o allo stress. Miriamo a sfruttare il potenziale del nervo vago per guidare la plasticità neurale durante la terapia di esposizione, mentre contemporaneamente si interrompe la risposta simpatica di lotta o fuga. Se avremo successo, approfitteremo dei meccanismi che esistono allo scopo di lasciare un’impronta duratura sul cervello per guarire le cicatrici cerebrali lasciate dal trauma.