Complicazioni dei farmaci psichiatrici

I. Problema/sfida.

Ai medici ospedalieri viene spesso chiesto di consultare i pazienti psichiatrici ricoverati e di co-gestire condizioni mediche preesistenti. Inoltre, circa il 30-60% dei pazienti ricoverati hanno comorbidità psichiatriche. Dato che la maggior parte di questi pazienti riceve farmaci psichiatrici, è importante che gli ospedalieri siano ben informati sulle complicazioni dei farmaci psichiatrici. Le complicazioni dei farmaci psichiatrici vanno da lievi a pericolose per la vita e includono:

• Comuni effetti collaterali

• Risposte avverse gravi ai farmaci

• Interazioni farmaco-farmaco

• Sindromi da intossicazione

• Sindromi da astinenza

II. Identificare il comportamento obiettivo

Una reazione avversa al farmaco è definita come una risposta al farmaco che non è intenzionale e si verifica alla dose normalmente usata per la profilassi, la diagnosi o la terapia. Pertanto, una reazione avversa al farmaco è un evento avverso con un collegamento causale a un farmaco. Determinare se un farmaco sta causando un evento avverso specifico e quale farmaco specifico è da biasimare può essere difficile. Per fare questo, gli ospedalieri devono capire la natura, la gravità, la causalità e la gestione delle reazioni avverse ai farmaci associate al trattamento psichiatrico farmacologico.

Medicinali antidepressivi

Effetti collaterali comuni: disturbi gastrointestinali (GI), sonnolenza, insonnia, aumento di peso e disfunzione sessuale

Risposte avverse gravi ai farmaci: sindrome dell’ormone antidiuretico inappropriato (SIADH), sindrome della serotonina (caratterizzata da agitazione, tachicardia, febbre, mioclono e atassia)

Interazioni farmaco-farmaco:

• Sindrome da serotonina: uso concomitante di inibitori della monoamino ossidasi (MAO) o altri farmaci serotoninergici (linezolid, tramadolo, farmaci antiemicrania e antiepilettici, integratori erboristici, droghe illecite e molti altri)

Sindrome da astinenza: una brusca astinenza può provocare irritabilità, squilibrio, sintomi influenzali, sintomi gastrointestinali, parestesie e disturbi del sonno

(venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, e levomilnacipran)

Il profilo degli effetti collaterali è molto simile agli SSRI con le seguenti eccezioni

• Bassa incidenza di disfunzione sessuale

• Può provocare ipertensione

• Levomilnacipran ha più effetto norepinefrina quindi può aumentare la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna

(isocarboxazid, fenelzina)

Effetti collaterali comuni: cefalea, secchezza delle fauci, disturbi gastrointestinali, ipotensione ortostatica, aumento di peso, disfunzione sessuale

Risposte avverse gravi al farmaco: transaminasi epatiche elevate, carenza di piridossina con conseguente parestesia e debolezza

Interazioni farmaco-farmaco:

• Crisi iperadrenergica: uso concomitante di agonisti adrenergici o consumo di alimenti contenenti tiramina

  (caratterizzata da mal di testa occipitale, nausea, vomito, diaforesi, tachicardia e grave ipertensione)

• Sindrome da serotonina

Sindrome da sovradosaggio:

• Il sovradosaggio degli inibitori del MAO è abbastanza pericoloso, con tassi di mortalità più alti rispetto ad altri antidepressivi

• Può provocare sindrome da serotonina, eccitabilità neuromuscolare, convulsioni, aritmie e collasso cardiovascolare

(amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, ecc.)

Effetti collaterali comuni: sedazione, disturbi GI, disfunzioni sessuali, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici e disfunzioni sessuali

Risposte avverse gravi al farmaco: aritmia (antiaritmico di classe I): può portare al prolungamento degli intervalli PR, QRS e QT con conseguente blocco cardiaco o aritmie ventricolari, aumento del rischio di infarto miocardico

Interazioni farmaco-farmaco:

• Sindrome da serotonina se usato con MAO inibitori

Sindrome da sovradosaggio: esagerazione degli effetti collaterali comuni con sedazione, delirio anticolinergico, ipotensione e aritmie ventricolari pericolose per la vita

Vilazodone è un inibitore della ricaptazione della serotonina e agonista parziale del recettore 5-HT1A.

• Effetti collaterali comuni: Effetti collaterali GI (diarrea, nausea, vomito); mal di testa

• Interazioni farmaco-farmaco:sindrome da serotonina

Vortioxetina è un inibitore della ricaptazione della serotonina, agonista del recettore 5-HT1A, agonista parziale 5-HT1B, anche antagonista di 5-HT3, 5-HT1D, 5-HT7

• Effetti collaterali comuni: nausea, vomito, insonnia

• Interazioni farmaco-farmaco: sindrome da serotonina

Bupropione è un inibitore della ricaptazione di dopamina e norepinefrina

• Effetti collaterali comuni: bocca secca, costipazione, insonnia, perdita di peso

• Risposte avverse gravi al farmaco: convulsioni (di solito dosi >300-450 mg/die, più comuni con la formulazione a rilascio immediato che a rilascio prolungato)

Effetti collaterali comuni: affaticamento diurno, vertigini, nausea, debolezza e atassia

Risposte avverse gravi al farmaco: amnesia anterograda, aumento del rischio di incidenti automobilistici e lesioni accidentali, aumento del rischio di cadute negli anziani e depressione respiratoria

Interazioni farmaco-farmaco:

• L’uso concomitante con antistaminici e alcol può intensificare sedazione, atassia e depressione respiratoria

Sindrome da sovradosaggio: può provocare sedazione, delirio, atassia, depressione respiratoria, ipotensione e coma. Può essere fatale.

La sindrome da astinenza è simile all’astinenza da alcol:

• Lieve astinenza: ansia, tremore, diaforesi, tachicardia e ipertensione

• Seizures

• Delirium tremens: instabilità autonoma, delirio, psicosi

Effetti collaterali comuni: sedazione, tremore, disturbi gastrointestinali, ipotiroidismo, aumento di peso

Risposte avverse gravi al farmaco: insufficienza renale, diabete insipido nefrogeno, polidipsia, ipocalcemia, rallentamento del nodo senoatriale, blocco atrioventricolare

Sindrome da sovradosaggio: grave sedazione, delirio, mioclono, convulsioni e aritmia

Effetti collaterali comuni: sedazione, tremore, disturbi GI, alopecia, aumento di peso

Risposte avverse gravi al farmaco: pancreatite, transaminasi epatiche elevate, trombocitopenia, leucopenia

Sindrome da sovradosaggio: depressione del sistema nervoso centrale (SNC)

Sindrome da astinenza: rischio di convulsioni

Effetti collaterali comuni: sedazione, tremore, atassia, diplopia, disturbi GI, lieve eruzione benigna

Risposte avverse al farmaco gravi: Sindrome di Stevens-Johnson, SIADH, transaminasi epatiche elevate. anemia aplastica, conduzione cardiaca rallentata

Sovradosaggio: aumento della gravità degli effetti collaterali neurologici, blocco atrioventricolare di alto grado, coma

Sospensione: rischio di convulsioni

Effetti collaterali comuni: mal di testa, nausea, eruzione cutanea incluso eritema multiforme

Risposte avverse gravi al farmaco: sindrome da ipersensibilità (incluso DRESS – vedi capitolo per tutti i dettagli), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica

(aloperidolo, clorpromazina, fluphenazina, ecc.)

Effetti collaterali comuni: aumento di peso, fotosensibilità, disfunzione sessuale, iperprolattinemia, ortostasi

Risposte avverse gravi al farmaco: distonia acuta, discinesia tardiva, sintomi extrapiramidali (parkinsonismo indotto da antipsicotici), sindrome neurolettica maligna (NMS), prolungamento del QT

Sindrome da sovradosaggio: letargia, delirio, aritmie cardiache, ipotensione, sintomi extrapiramidali pronunciati (EPS), convulsioni e morte

Gli effetti collaterali variano tra ogni farmaco di questa classe:

• Tutti hanno un rischio inferiore di discinesia tardiva e di effetti collaterali extrapiramidali rispetto agli antipsicotici tipici

• La maggior parte comporta un significativo aumento di peso ed effetti collaterali metabolici (intolleranza al glucosio e iperlipidemia)

• Avvertenza della scatola nera: aumentato rischio di eventi cardiovascolari e morte con l’uso di antipsicotici atipici in pazienti con demenza

Effetti collaterali comuni: vertigini, ortostasi, mal di testa, aumento di peso, intolleranza al glucosio

Risposte avverse gravi al farmaco: EPS, iperprolattinemia, sindrome neurolettica maligna

Sindrome da sovradosaggio: ipotensione, sedazione

Effetti collaterali comuni: vertigini, sedazione, mal di testa, disturbi GI, aumento di peso molto minimo e intolleranza al glucosio

Risposte avverse gravi al farmaco: EPS (raro), prolungamento del QT è comune ma solo un caso di torsades in letteratura

Sindrome da sovradosaggio: sedazione e disartria; nessuna cardiotossicità

Effetti collaterali comuni: mal di testa, ansia, acatisia, disturbi GI

Risposte avverse gravi al farmaco: EPS (diverso da acatisia) è raro; iperprolattinemia, intolleranza al glucosio, aumento di peso, sindrome neurolettica maligna sono anche non comuni

Sindrome da sovradosaggio: sedazione, vomito, tremore, ipotensione ortostatica; nessuna cardiotossicità

Effetti collaterali comuni: sedazione, bocca secca, costipazione, vertigini, ortostasi, tremore, aumento dell’appetito, frequente aumento di peso, iperlipidemia

Risposte avverse gravi al farmaco: EPS, iperprolattinemia e NMS sono rari, aumento di sei volte nello sviluppo di diabete, chetoacidosi diabetica (DKA) è stata riportata nel primo mese di trattamento, elevazione delle transaminasi epatiche con rischio di progressione verso l’insufficienza epatica

Sindrome da sovradosaggio: letargia; nessuna cardiotossicità

Effetti collaterali comuni: effetti collaterali anticolinergici, sedazione, ipotensione ortostatica, scialorrea; durante le prime settimane iniziali di trattamento, febbre e tachicardia indotte dal farmaco sono comuni

Risposte avverse gravi al farmaco: effetti collaterali metabolici simili all’olanzapina, agranulocitosi, convulsioni, miocardite, cardiomiopatia, transaminasi epatiche elevate e sindrome neurolettica maligna

Sindrome da sovradosaggio: delirio, letargia, tachicardia, ipotensione e insufficienza respiratoria; possono verificarsi aritmie cardiache e convulsioni e il sovradosaggio può essere fatale

I nuovi antipsicotici atipici includono senapina, lurasidone, iloperidone, cariprazina e brexpiprazolo

III. Descrivi un approccio/metodo Step-by-Step a questo problema.

Passo 1: Comprendere la definizione di reazioni avverse ai farmaci

Passo 2: Comprendere e documentare la natura degli effetti collaterali

• Inizio dei segni e dei sintomi

• Descrizione dei segni e dei sintomi

• Storia di reazioni simili

• Completa la revisione della lista dei farmaci attuali e dei cambiamenti

Step 3: Identificare e documentare la gravità della reazione al farmaco

• Valori di laboratorio critici, segni vitali o risultati dell’esame fisico

• Identificazione delle sindromi di tossicità grave del farmaco

Step 4: Identificare la forza della relazione causale tra il farmaco e l’evento avverso

Questo richiede di considerare la relazione temporale tra l’inizio del farmaco o l’aggiustamento del dosaggio e l’inizio dei sintomi, così come la coerenza tra segni e sintomi ed effetti collaterali noti di un dato farmaco. Utilizzare la seguente serie di criteri per valutare i gradi di certezza che un evento sia legato a un farmaco.

Certo

• Si verifica in una relazione temporale plausibile alla somministrazione del farmaco

• Non può essere spiegato da una malattia concomitante o da altri farmaci o sostanze chimiche

• Risoluzione adeguata dell’evento clinico con la sospensione del farmaco

• Ritorno dei sintomi con una nuova somministrazione del farmaco

Probabile/improbabile

• Si verifica entro una sequenza temporale ragionevole alla somministrazione del farmaco

• Improbabile che sia attribuito a una malattia concomitante o ad altri farmaci o sostanze chimiche

• Segue una segue una risposta clinicamente ragionevole alla sospensione (dechallenge)

• Non è necessario fornire informazioni sul rehallenge per soddisfare questa definizione

Possibile

• Si verifica entro una sequenza temporale ragionevole alla somministrazione del farmaco

• Può anche essere spiegato da una malattia concomitante o da altri farmaci o sostanze chimiche

• Le informazioni sulla sospensione del farmaco possono mancare o essere poco chiare

Improbabile

• La relazione temporale alla somministrazione del farmaco rende improbabile una relazione causale

• Il processo patologico sottostante, farmaci o sostanze chimiche forniscono una spiegazione più plausibile dell’evento clinico

Step 5: Gestire la risposta avversa

• Sospendere il farmaco incriminato

• Trattare gli effetti collaterali

• Seguire gli effetti collaterali clinici, come la risoluzione dell’agranulocitosi dopo la sospensione della clozapina

Step 6: Documentare la gravità e la causalità di un farmaco e descrivere l’evento sulla cartella del paziente

Step 7: Segnalare eventi farmacologici gravi e inaspettati

IV. Insidie comuni.

I farmaci psichiatrici sono comunemente usati nei pazienti ospedalizzati. Mentre giocano un ruolo importante nelle cure mediche, è imperativo considerare le loro potenziali complicazioni. A causa della complessità dei pazienti ospedalizzati, riconoscere le manifestazioni cliniche caratteristiche può essere difficile. In questi casi, la sospensione di un farmaco offensivo, il trattamento dell’intossicazione o la gestione delle sindromi da astinenza possono essere salvavita. D’altra parte, gli effetti collaterali lievi possono spesso essere gestiti con supporto o abbassando e/o dividendo la dose piuttosto che interrompere il farmaco insieme. Infine, l’intero regime farmacologico deve essere analizzato insieme, poiché alcune risposte avverse derivano da interazioni farmaco-farmaco piuttosto che dagli effetti di un singolo farmaco in isolamento.

V. Standard nazionali, indicatori di base e misure di qualità.

La US Food and Drug Administration (FDA) ha istituito un sistema di segnalazione volontaria per i medici chiamato MedWatch che incoraggia e facilita la segnalazione di reazioni avverse gravi e inaspettate ai farmaci. I moduli MedWatch possono essere ottenuti dal sito web della FDA (www.fda.gov/medwatch/report/hcp.htm). La FDA definisce una reazione grave come una che risulta in morte, un’esperienza che mette in pericolo la vita, un’ospedalizzazione prolungata o iniziale, una disabilità significativa o persistente, o un’anomalia congenita.

La Joint Commission richiede agli ospedali di avere procedure scritte per la segnalazione, valutazione e monitoraggio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR). Inoltre, richiede alle istituzioni di avere un mezzo in cui le ADR possono essere utilizzate per migliorare la cura del paziente.

VI. Quali sono le prove?

Riedl, M, Casillas, A. “Adverse drug reactions: types and treatment options”. Am Fam Physician. vol. 68. 2003. pp. 1791-1790.

Smith, F, Wittmann, C, Stern, T. “Complicazioni mediche del trattamento psichiatrico”. Crit Care Clin. vol. 24. 2008. pp. 635-656.

Sahli, ZT, Banerjee, P, Tarazi, FI. “Gli effetti preclinici e clinici di Vilazodone per il trattamento del disturbo depressivo maggiore”. Expert Opin Drug Discov. vol. 11. 2016 maggio. pp. 515-23.

Heitmiller, DR. “Sindrome da serotonina: una revisione concisa di uno stato tossico”. R I Med J (2013). vol. 97. 2014 Jun 2. pp. 33-5.

Baldwin, DS, Chrones, L, Florea, I. “La sicurezza e la tollerabilità della vortioxetina: Analisi dei dati da studi randomizzati controllati con placebo e studi di estensione in aperto”. J Psychopharmacol. vol. 30. 2016 Mar. pp. 242-52.