Sono noti due mezzi di trasporto del glucosio: trasporto attivo facilitativo e secondario. Il trasporto facilitativo si verifica essenzialmente in tutti i tipi di cellule ed è guidato dal gradiente di concentrazione attraverso le membrane cellulari. Questa forma di trasporto del glucosio è prevalentemente mediata dai membri della famiglia di trasportatori GLUT. Il trasporto attivo secondario si verifica nell’intestino e nei tubuli renali (prevalentemente nel tubulo prossimale) ed è mediato dai membri della famiglia dei trasportatori SGLT. I GLUT sono codificati dai geni SLC2 e le SGLT sono codificate dai geni SLC5.
Il riassorbimento del glucosio avviene prevalentemente sulla membrana del bordo a spazzola del segmento convoluto del tubulo prossimale. Il glucosio entra nel lato luminale delle cellule tubulari prossimali attraverso un processo di trasporto attivo mediato da un vettore che richiede energia fornita dal gradiente di sodio tra i compartimenti intra ed extracellulari generato dalla sodio-potassio ATPasi. Il glucosio entra nella cellula insieme al sodio, e il sodio esce dalla cellula dal lato basolaterale della cellula, che è indipendente dal sodio e un trasporto facilitativo che non richiede energia.
Ci sono due diverse famiglie di trasportatori di glucosio espressi nel tubulo prossimale:
(i) I trasportatori apicali sono SGLT-1 (tipo 1) e SGLT-2. Questi trasportatori richiedono energia e sono sodio dipendenti.
(ii) I trasportatori di glucosio espressi nel dominio basolaterale sono GULT-1 e GLUT-2 che non richiedono energia, sodio o altri ioni.
Nel tubulo prossimale iniziale (chiamato S1), solo SGLT-2 e GLUT-2 sono espressi, mentre SGLT-1 e GLUT-1 sono espressi nella parte midollare distale del tubulo prossimale (chiamata S3). L’affinità di SGLT-2 è inferiore a quella di SGLT-1. SGLT2 è un trasportatore di glucosio a bassa affinità e alta capacità. Trasporta solo una molecola di glucosio, mentre SGLT1 è un trasportatore di glucosio ad alta affinità e bassa capacità e trasporta due molecole di glucosio. Questi trasportatori legano inizialmente il sodio, prima di legare il glucosio, e il gradiente elettrochimico di sodio generato dalla Na+/K+-ATPasi è la forza motrice dell’attività del trasportatore. In condizioni normali l’espressione di questi trasportatori non varia e quindi la capacità dei reni di riassorbire il glucosio è costante. Inoltre, non ci sono ormoni che hanno un impatto su questi trasportatori.
SGLT1 e SGLT2 sono membri della famiglia di geni SLC5A (conosciuta anche come la famiglia di geni simpatizzanti del substrato di sodio). Dodici di questi sono stati identificati nel genoma umano, che conta più di 230 membri; molti di questi (tra cui SGLT1 e SGLT2) sono associati al trasporto di sodio e glucosio. I membri di SGLT sono proteine multifunzionali legate alla membrana. Oltre al glucosio, sono anche coinvolti nel trasporto accoppiato al sodio di altri zuccheri, monocarbossilati, aminoacidi, vitamine, ioni e osmoliti. Presentano anche attività di uniportatore di sodio, canali per l’urea e l’acqua, rilevamento del glucosio e soppressione dei tumori.
Oltre a causare glicosuria, un difetto di riassorbimento del glucosio influenza anche l’assorbimento di acqua e di ioni. Una diminuzione del riassorbimento del glucosio è associata a una perdita di circa il 70% dell’acqua filtrata al glomerulo. Poiché il riassorbimento del calcio nel tubulo prossimale segue il riassorbimento dell’acqua, la glicosuria è generalmente associata a una maggiore escrezione di calcio.
SGLT2 è il maggior contributore al riassorbimento renale del glucosio. SGLT2 è un cotrasportatore sodio/glucosio a bassa affinità responsabile della maggior parte del riassorbimento tubulare del glucosio filtrato. È responsabile dell’80-90% del riassorbimento renale del glucosio. Il gene SGLT2 codifica una proteina di cotrasportatore sodio/glucosio che contiene 672 residui di aminoacidi. È espressa quasi esclusivamente nel bordo a spazzola del tubulo prossimale precoce (chiamato S1) della corteccia renale e in misura molto minore in altri organi come il fegato, il cervello, la tiroide, il muscolo e il cuore. Condivide un’omologia del 59% con SGLT-1 e ha 14 domini transmembrana putativi. È localizzata sul cromosoma 6.
SGLT1 è una proteina che comprende 664 residui aminoacidici ed è una proteina cotrasportatrice di aminoacidi che è fortemente espressa nell’intestino tenue e, in una certa misura, nel rene, vicino al tubulo prossimale midollare (chiamato S3). Ha un peso molecolare di circa 73 kDa e 13 domini transmembrana. È responsabile del riassorbimento della maggior parte del glucosio rimanente. Nonostante l’omologia tra i due, solo una mutazione è comune: Arg137His. L’SGLT1 intestinale umano è stato localizzato sul cromosoma 22.
Altri co-trasportatori di questa famiglia sono SGLT4, SGLT5, SGLT6 e SMIT1 che sono espressi in diversi tessuti, compresi i reni. SGLT3 è un canale ionico legato al glucosio espresso nei neuroni colinergici e nella giunzione neuromuscolare e può avere un ruolo nella motilità intestinale indotta dalla dieta.
I trasportatori facilitati di glucosio hanno isoforme GLUT 1-5. GLUT2 è principalmente associato al trasporto di glucosio nella porzione convoluta del tubulo prossimale. Nei segmenti con alti tassi di riassorbimento (segmenti S1 e S2), il trasportatore è ad alta capacità, bassa affinità. Alla nascita, è presente anche una via ad alta affinità e bassa capacità per compensare la ridotta attività della via ad alta capacità e bassa affinità.
Il riassorbimento del glucosio dipende dall’età. Nei neonati prematuri nati a meno di 30 settimane di gestazione, la glucosuria è abbastanza comune perché il carico di glucosio filtrato consegnato al rene è spesso troppo alto per il nefrone immaturo da gestire. La glucosuria si verifica normalmente quando il contenuto di glucosio nel plasma è superiore a 300 mg/dL, ma un po’ di glucosio può essere visto nelle urine a livelli di glucosio plasmatico bassi come 150 mg/dL perché la capacità di gestione del glucosio dei singoli nefroni varia ampiamente. Questa variabilità deriva dalla variazione della lunghezza del tubulo prossimale e dalle differenze nelle dimensioni e nella posizione dei glomeruli. La maggior parte del glucosio viene riassorbita nel segmento S1 dal trasportatore SGLT2 ad alta capacità, mentre il glucosio rimanente che entra nel segmento S3 viene riassorbito dal trasportatore SGLT1 ad alta affinità; insieme minimizzano la perdita di glucosio nelle urine.
Il massimo tubulare per il glucosio (Tm glucosio, mg/min/1,73 m2) corretto per la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) varia in funzione dell’età. Tm glucosio/GFR (mg/mL) si presenta come segue:
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Infanti – 0,9-2,94 mg/mL
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Bambini – 1,82-2.94 mg/mL
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Adulti – 2,31-2,70 mg/mL
Il Tm glucosio per i bambini espresso in mg/min/1.73 m2 è il seguente:
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Lattanti prematuri – 25-190 mg/min/1.73 m2
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Lattanti terminali – 36-288 mg/min/1.73 m2
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Bambini – 254-401 mg/min/1,73 m2
Ad oggi, solo mutazioni di perdita di funzione sono state identificate nei trasportatori renali di glucosio. I pazienti con FRG possono essere caratterizzati in base alla quantità di glucosio escreto in una raccolta di urine di 24 ore, normalizzata per la superficie corporea: glucosuria renale lieve per < 10 g/1,73 m2 al giorno e glucosuria renale grave per ≥10 g/1,73 m2 al giorno.
La glicosuria renale familiare (FRG) è un raro disordine tubulare renale causato da mutazioni del gene SLCA2 (FRG, McKusick 233100). Questo gene è mappato sul cromosoma 16p11.2. La prima segnalazione di una mutazione di questo gene risale al 2000. La modalità di eredità che meglio si adatta a FRG è stata suggerita essere la co-dominanza con penetranza incompleta. Molti individui eterozigoti mostrano una lieve glicosuria (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), altri hanno vari gradi di glicosuria in assenza di iperglicemia. Gli individui omozigoti o eterozigoti composti hanno di solito una grave glicosuria renale superiore a 100 g/1,73 m2/24 h. Alcune mutazioni mantengono una capacità di trasporto del glucosio dell’80%, mentre altre aboliscono completamente l’espressione della proteina.
Tuttavia, non tutti gli individui con mutazioni simili o identiche hanno lo stesso grado di aumento dell’escrezione di glucosio, suggerendo un ruolo di fattori non genetici o di altri geni che possono avere un ruolo nel trasporto del glucosio. Anche altri SGLT che sono noti per essere espressi nel rene e le cui funzioni non sono ancora state chiarite sono candidati per i geni modificati in FRG. Il ruolo di altri geni candidati è anche supportato dalla scoperta di almeno 3 pazienti con FRG in cui il sequenziamento dell’intera regione codificante di SLC5A2 non ha mostrato mutazioni.