Il meccanismo d’azione di Ezetimibe (Zetia) sull’inibizione dell’assorbimento del colesterolo

Ezetimibe (Zetia) è il primo inibitore dell’assorbimento del colesterolo che può principalmente reducelow density lipoprotein cholesterol (LDL-C), sia come monoterapia, incombination with HMG CoA reductase inhibitor (statina) therapy, in combinationwith fenofibrate, or in patients with homozygous familial hypercholesterolemiaon either atorvastatin or simvastatin and in patients with homozygoussitosterolemia.1-5 È stato particolarmente utile nell’aiutare alcuni pazienti con iperlipidemia significativa a raggiungere i loro obiettivi individualizzati di LDL-C quando sono state provate dosi massime di statine.6 L’ezetimibe è in grado di inibire l’assorbimento del colesterolo del 54%, il che contribuisce alle riduzioni nette del 18-20% di LDL-C viste nei profili lipidici.7 È importante notare che questo miglioramento delle LDL-C avviene senza alcun aumento compensativo delle concentrazioni di trigliceridi, come si è visto con le resine leganti gli acidi biliari (o i sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina, il colesevelam) e senza un aumento del rischio di sviluppare calcoli biliari, come a volte si è visto con i fibrati (fenofibrato e gemfibrozil).8-10

Come viene assorbito il colesterolo nel corpo?
Prima è fondamentale capire i passi fondamentali coinvolti per il colesterolo alimentare e biliare nell’intestino tenue.11,12 L’assorbimento del colesterolo avviene nell’intestino tenue e attraverso una serie di processi.13 Indipendentemente dal fatto che il colesterolo libero provenga da fonti alimentari o dalla bile, esso si lega prima alla proteina Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) situata nella membrana plasmatica sul lato luminale dell’enterocita dell’intestino tenue.11-13 NPC1L1 e il colesterolo legato si legano poi alla clatrina/AP2 in modo che il complesso legato possa subire l’endocitosi vescicolare all’interno dell’enterocita.14,15 Clatrina e AP2 sono importanti per la formazione di piccole vescicole che subiscono l’endocitosi e sono importanti per i percorsi intracellulari (traffico vescicolare) che interagiscono con la membrana plasmatica. Senza l’attività della clatrina/AP2 l’endocitosi (o la consegna) di NPC1L1 e del colesterolo non avverrebbe.

In seguito all’endocitosi di NPC1L1 e del colesterolo legato, il colesterolo viene rilasciato e l’NPC1L1 viene rilasciato per essere riportato alla membrana plasmatica per un ulteriore legame/assorbimento del colesterolo.15 Il colesterolo rilasciato nel citosol viene poi esterificato dall’acil-coenzima A:colesterolaciltransferasi (ACAT) per formare esteri di colesterolo.16 Gli esteri di colesterolo appena formati si combinano poi con particelle di triacilglicerolo (da acidi grassi liberi assorbiti) attraverso la facilitazione da parte della proteina microsomiale triacilgliceroltransfer (MTP) per formare chilomicroni contenenti ApoB-48.16 I chilomicroni contenenti Apo-B48 appena formati vengono poi trasportati nella circolazione portale o linfatica per essere utilizzati dal fegato e dal corpo.16

Come fa l’ezetimibe a diminuire effettivamente l’assorbimento del colesterolo dall’intestino che si traduce in questi miglioramenti del profilo lipidico?
L’ezetimibe e il suo principale metabolita, il glucuronide di ezetimibe, impediscono l’assorbimento del colesterolo legandosi direttamente a un anello transmembrana per NPC1L1, inibendo così la sua capacità di legarsi con clatrina/AP2 che è necessaria per la sua endocitosi.15 Poiché il complesso NPC1L1 /colesterolo non può essere internalizzato, il colesterolo non può essere portato nell’enterocita per formare i chilomicroni iniziali contenenti ApoB-48 che vanno in circolo. Questo si traduce in una diminuzione netta del 18-20% delle LDL-C sul profilo lipidico del paziente.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti con ipercolesterolemia primaria. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effetto di ezetimibe coadministeredwith atorvastatin in 628 pazienti con ipercolesterolemia primaria: aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacia e sicurezza di ezetimibeco-somministrato con simvastatina rispetto a atorvastatina in adulti con ipercolesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimibe (Zetia®) foglietto illustrativo del prodotto. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. Maggio 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Il trattamento dei pazienti ad alto rischio con l’ezetimibe più la co-somministrazione di simvastatina rispetto alla sola simvastatina per raggiungere gli obiettivi del National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III per il colesterolo a bassa densità lipoproteica. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inibizione dell’assorbimento intestinale del colesterolo da parte di ezetimibe nell’uomo. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. Gli effetti delle compresse di colestipolo rispetto ai granuli di colestipolo sul colesterolo nel plasma e altri lipidi in pazienti moderatamente ipercolesterolemici. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Gli acidi biliari abbassano i livelli di trigliceridi attraverso un percorso che coinvolge FXR, SHP e SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Sicurezza ed efficacia della co-somministrazione a lungo termine di fenofibrato ed ezetimibe in pazienti con iperlipidemia mista. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
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15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. Topologia di membrana di NPC1L1 umana, una proteina chiave nell’assorbimento enteroepatico del colesterolo. J Lipid Res 2009;.
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